用藥前先測基因，科幻還是現實？

　　很多人有這樣的就醫經驗：在醫生開處方前，一般會詢問你是否有藥物過敏。但除了少數已經出現過藥物過敏的人，大多數人對此蒙查查。醫生會在病歷藥物過敏一欄寫上：未發現。隨著藥物基因檢測的流行，這一局面將出現改觀。通過對一管血或一口唾液的檢測，現代基因檢測技術已經可以發現個體對不同藥物的耐受和代謝程度，從而可以避免“一針致聾”等藥物嚴重不良反應。這一技術正在進入國內的公立三甲醫院，并對臨床醫生的診療產生深遠影響。不過，業內人士也表示，藥物基因檢測對實驗室和試劑盒的要求非常高，同時成本問題也導致很多藥物無法進入檢測范圍，這項技術要走進大眾仍需時日。

　　“沒有效果”的藥物

　　今年65歲的王先生做了心臟支架手術后開始服用一種抗血小板凝集的藥物——氯吡格雷。氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，臨床廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）和經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的抗栓治療，是最常用的抗凝藥物。正常情況下，王先生服用氯吡格雷可以大大減輕血栓形成的危險。然而在支架術后的4年間，王先生卻多次發生血管狹窄和血栓等不良事件，不得不又做了支架手術。藥物基因檢測發現，王先生體內一種叫做CYP2C9基因發生突變是禍因。這種基因參與氯吡格雷的代謝，正常情況下氯吡格雷須經CYP2C19代謝為活性產物發揮藥效。但王先生的基因突變，使得氯吡格雷代謝活性產物降低，藥物難以起效。主治醫生根據藥物基因檢測結果，用另一種替代藥物，王先生的情況才逐漸轉好。

　　廣州市第一人民醫院檢驗科主任徐邦牢教授介紹，該院從2015年開始建立“個體化藥物治療基因檢測服務平臺”，目前已經可以提供10多種常用藥物的基因檢測，為臨床醫生提供了明確的用藥指導，很受醫生們的歡迎。

　　“藥物進入體內要代謝，體內的某種酶參與藥物代謝過程，而酶屬于蛋白，是由人體基因編碼的，每個人體內這種酶的活性由基因決定，這就是藥物基因檢測的理論基礎。”徐邦牢教授介紹，醫生處方時，傳統的做法是關注病人身高、體重、性別、年齡、是否服用其他藥物等，而最重要的遺傳方面的因素往往被忽略。

　　“榴蓮配酒斃命”的背后

　　另一個更為有意思的案例跟喝酒有關。曾經有新聞報道，一位小伙子在泰國旅游時吃了很多榴蓮，之后又喝了酒，結果引發心臟病猝死，年僅28歲。泰國有明確規定，食用大量榴蓮后，8小時內是不能飲酒的。榴蓮配酒＝奪命砒霜！為什么會出現這種情況呢？可以用基因來解釋。

　　研究發現，人體內的ALDH2基因可以編碼兩種酶，一種是乙醛脫氫酶2，是酒精代謝關鍵酶，能對飲食中的醛類物質進行代謝；另一種是硝酸酯酶，與救命藥硝酸甘油的藥效發揮有關，主要在肝臟、肺以及心臟和大腦。

　　人在飲酒后，體內所分泌的ALDH2“乙醛脫氫酶2”會把酒精分解，進而排出體外。榴蓮中含有硫的化合物，這種物質抑制了“乙醛脫氫酶2”的產生，使這種酶的活性降低，也就是說，不能把酒精完全代謝成對人體無害的乙酸。吃完榴蓮再喝酒，人更易喝醉，甚至引起酒精中毒。換句話說，酒量和解酒能力其實都是受到基因影響的。“乙醛脫氫酶2”活性影響人體酒精代謝的效率，活性高的人，代謝酒精的能力強，活性低的人，代謝酒精的能力就差，這也可以解釋為什么有的人千杯不醉，有的人滴酒難沾。

　　ALDH2編碼的硝酸酯酶活性，與救命藥硝酸甘油的藥效發揮有關。因此，如果ALDH2發生突變，硝酸酯酶活性不足，也意味著有的心絞痛患者用硝酸甘油作為急救藥物是無效的，關鍵時刻可能釀成大禍。

　　“致命”的藥物

　　廣東是痛風高發地區，很多痛風患者對別嘌呤醇這種價格親民、療效明確的藥物并不陌生。然而有患者卻在用藥幾天后皮膚和眼睛出現燒灼感，全身發起了疹子，就像燒傷一樣，險些送命。原因就是攜帶有HLA-B×5801基因的人，服用別嘌呤醇會發生手腳麻木、藥疹甚至皮膚壞死等不良反應。研究顯示，在中國人群中，6%-8%或更多的患者可能攜帶HLA-B×5801。2012年中華醫學會內分泌分會高尿酸血癥和痛風治療專家達成共識，醫生在給患者使用別嘌呤醇之前，要先進行HLA-B*5801的基因檢測，如果患者為陽性，則需要禁用這類藥物。

　　與別嘌呤醇類似的還有在臨床上廣泛使用的治療癲癇、神經痛的藥物卡馬西平，在中國人群中，10%-15%或更多的患者可能攜帶HLA-B×1502。在這些患者身上使用該類藥物，可能導致史提芬強生綜合癥、毒性皮膚壞死等非常嚴重的藥物副作用。用于艾滋病治療的阿巴卡韋，同樣禁用與攜帶有HLA-B×5701基因的患者。

　　徐邦牢教授介紹，目前藥物基因檢測在廣州市第一人民醫院的風濕科、神經內科、心血管科、老年科等應用最為廣泛。藥物基因檢測不僅可以發現個體對藥物是否過敏，還能幫助醫生確定藥物的劑量。以心血管患者最常用的抗凝藥物華法林為例。華法林（warfarin）是一種香豆素類口服抗凝血藥，是治療血液栓塞性疾病（如深靜脈血栓、心房纖顫、心臟瓣膜置換及肺栓塞等）的一線藥物，年處方量占人口總數的0.5%-1.5%。它同時也是FDA藥物不良反應檢測系統最常報告的藥物之一。因為治療窗窄、個體差異大，需要頻繁調整藥物劑量，患者常需要至少一個月的時間多次到醫院抽血來確定劑量是否合適，從而導致醫生和患者都不愿使用。而通過藥物基因檢測，已經有一整套換算軟件，可以幫助醫生根據患者遺傳因素、體重、性別、年齡等，算出每個不同患者需要的劑量。

　　“藥物基因檢測可以避免臨床盲目用藥，避免藥物帶來的副作用，這也是精準醫療的一部分。在國內國際的藥典里，都已經要求說明書要附上用藥的基因信息，如跟哪些基因位點有關，作為用藥的依據。”徐邦牢教授介紹，FDA已經在100多種藥物說明書中給予基因信息提示。

　　走進大眾還有多遠？

　　去年美國總統奧巴馬提出了“精準醫學計劃”，成為精準醫療的最大推手。2015年3月，科技部召開了國家首次精準醫學戰略專家會議，計劃在2030年前，中國精準醫療將投入600億元。基因檢測被視為精準醫療的入口，近些年越來越火熱。藥物基因檢測作為其中一個分支，也受到市場熱捧。

　　除了像廣州市第一人民醫院這樣的公立三甲醫院加大對基因檢測的投入外，不少基因公司直接面向大眾推出了藥物基因檢測的產品。“雙11”之前，全國首家基因檢測上市公司中山大學達安基因推出兒童安全用藥基因檢測產品，只要一口唾液就能采樣，即可對0-16歲的寶寶用藥進行個體化指導。這一產品涵蓋藥物性致聾基因檢測和藥物代謝基因檢測兩大內容。其中，藥物性致聾基因檢測，檢測目前已明確的氨基糖苷類抗生素致聾基因突變：線粒體基因12s rRNA A1555G、12s rRNA C1494T突變，篩查孩子藥物性致聾的風險，避免“一針致聾”。兒童安全用藥基因檢測則涵蓋了常見的兒童解熱鎮痛、兒童腸胃不適、兒童止咳平喘三大類疾病的31種藥物檢測。

　　達安基因大眾事業部產品總監陳希陽告訴記者，“我們的分析師參考了臨床上的大量科學文獻進行的產品設計，分析的是細胞色素P450酶系列，該酶系是世界公認的在藥物代謝方面的關鍵酶系，其對應的用藥建議也得到大量科學文獻和臨床證據證明。”

　　面對市面上眾多的基因檢測產品，不少人仍半信半疑。徐邦牢教授認為，藥物基因檢測技術其實已經很成熟，市一醫院的這些檢測項目都經過國家食藥監局的批準，拿到屬于三類技術的醫療試劑注冊證，很多項目也納入了醫保報銷范疇。

　　藥物基因檢測是否適用向大眾推廣？徐邦牢教授認為，基因檢測一次結果可以終身使用，對于普通市民來說也值得嘗試。但藥物基因檢測要進入大眾仍有難度，一方面是民眾對此的認識還不夠，濫用藥物已經成為習慣，即便是醫生處方的藥物，依從性也不見得高；另一方面，檢測成本的問題也導致該項目還難以被大眾接受。據悉，目前市一醫院的藥物基因檢測按基因位點收費，一個位點230元。以華法林為例，需要檢測兩個基因位點，則需付費460元。而達安基因的兒童用藥安全基因檢測產品，一份原價達到2000多元，預售特價899元。

　　“最理想的狀態是價格下降后，藥物基因檢測可以納入常規體檢來做。”徐邦牢教授說。不過，目前市一醫院開展的十種藥物基因檢測選取的都是最常規的藥物，對于比較少見少用的藥物，考慮到檢測的成本壓力，目前仍難以開展。（記者 嚴慧芳 通訊員 黃月星）