小小藍色菌摘得國際遺傳工程機器大賽金獎

近日，國際遺傳工程機器大賽在美國波士頓拉開帷幕。這場合成生物學領域的頂級國際賽事，吸引了全球五大洲30多個國家和地區的283支隊伍參賽。經過5天的比賽，一株小小的藍色乳酸乳球菌摘得大賽金獎。這個通用工程菌株由第三軍醫大學21名本科生組成的研發團隊加工而成。評審專家表示，這是一種有望加快合成生物學研發效率的優秀底盤生物。

瞄準更安全的底盤生物

合成生物學是綜合利用化學、物理、分子生物學、信息學的知識和技術，設計、改造或重建生物分子、生物體部件、生物反應系統、代謝途徑和過程，乃至細胞和生物個體的生物科學分支。簡而言之，就是“可以像組裝機器一樣組配生物”。

作為一門新興的交叉學科，合成生物學與人工智能、量子科技等并列為21世紀的顛覆性技術，在疫苗生產、藥物研發、可再生能源生產、環境污染生物治理、以生物學為基礎的工業制造等多個領域具有極好的應用前景。

“底盤生物是合成生物學中的重要元素之一。”第三軍醫大學參賽代表隊總負責人、第三軍醫大學基礎部微生物學教研室主任饒賢才介紹，“我們把一種活的生命體或細胞命名為底盤生物，將其他生物工程系統植入到底盤生物上，研發出新性能生物。打個比方，底盤生物就像汽車的車架，根據車架可以安裝不同系統和零部件，制造不同品牌的汽車。”

常用的底盤生物包括大腸桿菌、枯草芽胞桿菌、酵母菌等。而細菌中使用最廣泛的底盤生物大腸桿菌，在藥物載體、疫苗研發等方面均存在一定的安全局限性。“為尋找更安全的底盤生物，我們將目光投向了乳酸菌。”參賽隊指導老師、第三軍醫大學微生物學教研室胡啟文副教授介紹，乳酸乳球菌是基礎研究領域非常有積累的一種工程菌，長期應用在奶酪和黃油的發酵生產中。近年來，多國科學家嘗試利用乳酸乳球菌作為新型藥物、疫苗的載體。基因組測序結果分析表明，乳酸乳球菌基因組中不含編碼毒素等損害人類健康的基因。美國食藥監局已將其設定為安全共識微生物。重組表達白介素-10的基因工程乳酸乳球菌是第一個被美國食藥監局批準用于臨床試驗的細菌，而且Ⅰ期臨床試驗結果再次證明了乳酸乳球菌的安全性。

從“萬里挑一”到“所見即所得”

從2016年3月開始，第三軍醫大學參賽隊員對乳酸乳球菌進行了巧妙的基因工程設計和改造，經過長達8個月的集體攻關，最終“加工”出一株藍色的通用工程菌和一套基因工程工具包，為科研提供了一種高效的基因組快速整合篩選系統。

“過去在底盤生物上植入其他基因工程零部件或系統，由于生物學客觀規律的限制，是否成功要一個一個檢驗。一般情況下，在一萬個菌株中，只有幾個或十幾個能成功，真可謂萬里挑一。”第三軍醫大學參賽隊隊長黃志剛興奮地說，“而我們加工出的乳酸乳球菌，在適當培養基上呈藍色，使用工具包植入其他有用的基因工程零部件或系統后，如果成功則會顯示為白色。這種差別一目了然，高效且無任何抗生素耐藥基因殘留。”

“這是合成生物學領域重要的基礎性改進，大量生物工程零部件及系統今后有望加載到乳酸乳球菌上，尤其在藥物載體、疫苗遞送等方面具有極大應有前景。同時，我們的成功經驗也為其他底盤生物的優化提供了借鑒思路。”參賽隊領隊、第三軍醫大學微生物學教研室副主任胡曉梅教授說，目前，對底盤生物的改造主要有兩種策略：一是使其加載更多的“東西”，另一種是植入某些元素讓其運行更加高效。該研究的成功，豐富了第二種思路的實現路徑。

期待美味與健康兼得

參賽隊指導老師王競博士告訴記者，隊員們還對優化的乳酸乳球菌引入了食品級篩選標記抗性基因，增加了乳酸乳球菌對食品級篩選劑抗菌肽的耐受性，能夠進一步增加具有生物治療等功能的蛋白、多肽及多糖等的產量。同時，通過引導肽、錨定蛋白等融合設計，優化這些治療性蛋白及多肽的空間定位，將乳酸乳球菌進一步升級。

“最近，我們在升級版的乳酸乳球菌上加載了臨床上治療骨質疏松的多肽藥物降鈣素，在另一個設計中，我們加載了一種腸道致病菌傷寒沙門菌的Vi抗原，已經成功得到這兩種‘強強聯合’的基因工程菌株。”黃志剛說，下一步，團隊將利用動物模型，通過直接給實驗動物飼喂基因工程菌株或其發酵產物如奶酪、黃油、酸奶等，檢驗它們在治療骨質疏松、預防傷寒沙門菌感染中是否能達到預期效果。

“我們期待，未來可以通過喝下一杯基因工程酸奶，或吃下一塊基因工程奶酪，就能達到治療慢性疾病、預防傳染病等目的，讓美味與健康兼得。”胡啟文憧憬道。（記者 王瀟雨 王 丹 通訊員 李燕燕）

來源：《健康報》