患癌只是運(yùn)氣差？誤讀！部分癌癥與基因脫不了干系

日前，一篇《66%癌癥發(fā)生是因?yàn)椤斑\(yùn)氣不好”》的文章在網(wǎng)上熱轉(zhuǎn)，稱世界頂級(jí)期刊《科學(xué)》刊登文章指出，66%的癌癥發(fā)生是由于基因復(fù)制隨機(jī)差錯(cuò)導(dǎo)致。其后證實(shí)，這一驚人結(jié)論是媒體誤讀。實(shí)際上該文指出，發(fā)生在不斷進(jìn)行分裂的正常人體細(xì)胞周期里的DNA隨機(jī)修復(fù)錯(cuò)誤，占腫瘤基因突變發(fā)生的66%，是導(dǎo)致腫瘤基因突變發(fā)生的主要原因，而胚胎時(shí)已經(jīng)攜帶突變的遺傳性腫瘤基因的幾率可達(dá)5%。因此科學(xué)家預(yù)判：通過對(duì)DNA錯(cuò)誤修復(fù)和遺傳性腫瘤基因的準(zhǔn)確監(jiān)測就可以有效地預(yù)防癌癥的發(fā)生。

今年2月，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤遺傳咨詢門診啟動(dòng)，據(jù)悉為國內(nèi)首家掛牌成立的腫瘤遺傳咨詢門診。這在國內(nèi)仍屬新生事物。記者了解到，腫瘤遺傳咨詢門診提供的服務(wù)不止于腫瘤基因檢測，更在于通過了解個(gè)人身體狀況、個(gè)人及家族成員病史，建議是否接受腫瘤遺傳基因檢測；根據(jù)檢測結(jié)果提供腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防策略、早發(fā)現(xiàn)策略、生育策略等等。

專家提醒，小于50歲的低齡腫瘤（特別是乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、子宮癌等）患者及家屬、同系家族成員中有兩個(gè)或者兩個(gè)以上患有同種癌癥、雙側(cè)同種癌癥患者，腫瘤為遺傳性的可能性較高，建議進(jìn)行腫瘤遺傳咨詢。

病例1：疑難病基因檢測提供“查案”線索

42歲的A先生是南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤遺傳咨詢門診的一位咨詢者。多年來他經(jīng)常發(fā)生短暫性血壓飆升，伴頭痛、出汗、心跳加快，常常感到焦慮。心血管內(nèi)科醫(yī)生給開了降壓藥，但效果也并不明顯。

通過分析A先生的家族史，南方醫(yī)科大學(xué)客座教授、美國臨床細(xì)胞基因組遺傳診斷專家陸國輝教授了解到：A先生的父親患有膀胱癌，手術(shù)后接受了局部性化療；A先生的哥哥患有前列腺疾病；A先生有16歲女兒和1歲兒子，女兒患有頑固性甲亢。而在A先生所在的大家族情況更復(fù)雜：A先生的大伯患有胰腺癌，二叔健康，三叔有肝臟和胰腺疾病伴高血壓，四叔有腦中風(fēng)而且其唯一的兒子也患有陣發(fā)性高血壓；大伯、三叔共有5個(gè)子女，其中2個(gè)和A先生一樣患有陣發(fā)性高血壓。與A 先生一樣，其他陣發(fā)性高血壓患者都有低齡發(fā)病的特點(diǎn)。

“甲狀腺、前列腺、胰腺，這些都是內(nèi)分泌相關(guān)的器官。而腦中風(fēng)，也提示和高血壓有關(guān)系。”陸國輝說，于是他建議A先生接受遺傳性腫瘤基因包檢測，檢測包括62種不同基因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A先生攜帶有遺傳性腫瘤基因SDH變異，這是與遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤-嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征相關(guān)的一種基因，屬染色體顯性遺傳。該突變基因攜帶者30歲時(shí)副神經(jīng)節(jié)瘤或者嗜鉻細(xì)胞瘤的發(fā)病率約為30%，50歲的發(fā)病率是85%，內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生較為常見。父源性基因突變的疾病發(fā)病率高，而母源性基因突變的發(fā)病率很低。10%的遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤-嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征患者診斷為惡性。除了陣發(fā)性血壓升高、頭痛、多汗、心慌、焦慮等典型臨床癥狀外，通常還會(huì)產(chǎn)生內(nèi)分泌腫瘤，遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤-嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征臨床表現(xiàn)還包括心臟疾病、代謝紊亂等，與A先生的臨床表現(xiàn)及其家族史相符。“只有基因型和臨床表現(xiàn)相吻合，才能做出相應(yīng)的遺傳性腫瘤診斷”。

嗜鉻細(xì)胞瘤位于腎上腺者占80%～90%，攜帶變異基因可使血壓陣發(fā)性升高。A先生還需進(jìn)行B超檢查看腎上腺是否已發(fā)生腫瘤。如尚未發(fā)生，則應(yīng)定期到內(nèi)分泌科做常規(guī)檢測。如果A先生的女兒也確認(rèn)攜帶這個(gè)突變基因，則需要進(jìn)行甲狀腺B超檢查等檢查，定期跟蹤，以及制定個(gè)體化疾病預(yù)防和健康保健方案。此外，A先生的家族成員也應(yīng)進(jìn)行同樣的已經(jīng)確診的基因突變檢測，進(jìn)一步確認(rèn)有類似臨床表現(xiàn)和腫瘤的成員是否有同樣的基因突變。

病例2：來自腸癌家族可訂制生育策略

腸癌患者C先生所在的家族里，三代34個(gè)成人，就有5個(gè)成人患上腸癌，1人患上胃癌。長輩和C先生都在剛過五十歲的年紀(jì)患上腸癌，屬于較年輕的患者。“這是一個(gè)與結(jié)腸癌高發(fā)相關(guān)的Lynch 綜合征家族。”陸國輝說，經(jīng)腫瘤基因檢測，C先生本身被檢測出和結(jié)腸癌相關(guān)的遺傳性變異基因，此后，他家族中的19人也接受了基因檢測。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，19人中有10人攜帶腸癌變異基因，C先生的女兒也是其中一人。現(xiàn)有研究顯示，攜帶這個(gè)變異基因的，到70歲前得腸癌的幾率高達(dá)八成。這一結(jié)果引起C先生的憂慮：“女兒有一個(gè)5歲的孩子，會(huì)不會(huì)也遺傳了這個(gè)基因？女兒如果生二胎會(huì)不會(huì)有同樣風(fēng)險(xiǎn)？”

據(jù)分析，C先生家族所攜帶的腫瘤遺傳變異基因?qū)儆诔Ｈ旧�體顯性遺傳，C先生女兒為變異基因攜帶者，因此無論是5歲的外孫還是自然受孕再生二胎，都有50%的可能攜帶該變異基因。按照美國腫瘤協(xié)會(huì)臨床標(biāo)準(zhǔn)，除非有相關(guān)癥狀或懷疑患上腫瘤，不主張18歲以下健康人做遺傳性基因檢測，因此，C先生的外孫可在成長過程中密切觀察。

C先生的女兒也可通過第三代試管嬰兒技術(shù)，在移植胚胎進(jìn)入子宮之前先確定胚胎有無該變異基因，這樣可以排除95%的攜帶該變異基因的可能性。懷孕后，通過產(chǎn)前診斷也可了解胎兒的基因攜帶情況。

解讀：檢測結(jié)果解讀技巧影響基因攜帶者心理

據(jù)悉，基因組檢測技術(shù)現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于腫瘤的發(fā)生、診斷、治療、預(yù)后、隨訪跟蹤、緩解、惡化、復(fù)發(fā)、耐藥9個(gè)不同重要環(huán)節(jié)的臨床基因組檢測評(píng)估。

但腫瘤遺傳咨詢門診不僅是為腫瘤病人提供基因檢測，在咨詢過程中，遺傳咨詢師會(huì)幫助腫瘤病人及其家屬理解、接受遺傳因素在腫瘤發(fā)生過程中的作用，以及其對(duì)治療、心理和家庭影響。通過對(duì)家族史的分析，評(píng)估家族成員在不同年齡段發(fā)生遺傳性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)準(zhǔn)確選用腫瘤基因檢測及其結(jié)果解讀等給予指導(dǎo)。對(duì)于未找到病因的患者，腫瘤遺傳咨詢或許也能提供線索，讓醫(yī)生“抽絲剝繭”找出病因。

陸國輝指出，腫瘤遺傳咨詢是臨床腫瘤醫(yī)師與患者及其家屬間不可缺少的橋梁，缺少腫瘤遺傳咨詢，會(huì)導(dǎo)致腫瘤基因組診斷走彎路，給病人及其家屬帶來誤導(dǎo)和各方面的損失。

得知自己攜帶腫瘤遺傳基因，大多數(shù)人會(huì)有背上了個(gè)“不定時(shí)炸彈”的心理負(fù)擔(dān)。陸國輝介紹，這就需要有遺傳咨詢的技巧，而遺傳咨詢的技巧與對(duì)腫瘤基因型的專業(yè)性了解密切相關(guān)。“比如，在A先生確定攜帶SDH基因后，我首先告訴他，SDH基因分為a、b、c、d四個(gè)類型，相對(duì)幸運(yùn)的是他是a型，發(fā)生這個(gè)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比b型低，一旦發(fā)生腫瘤，進(jìn)展也比較慢。這樣一來，A先生從一開始就能以比較放松的心態(tài)去接受咨詢。”咨詢最后，A先生感嘆：“陸教授，我明白了，查出了有這個(gè)基因，其實(shí)是好事啊！我可以有針對(duì)性地去預(yù)防，出了問題也更容易早發(fā)現(xiàn)。”

分析：乳腺癌、卵巢癌遺傳性病例占比達(dá)10%

日前，國家癌癥中心發(fā)布的最新癌癥數(shù)據(jù)指出，全國每天約1萬人診斷癌癥，每分鐘約7人確診患癌。上述發(fā)表在《科學(xué)》一文則指出，胎兒時(shí)已經(jīng)攜帶突變的遺傳性腫瘤基因?qū)е碌哪[瘤高達(dá)5%。陸國輝介紹，不同種類的腫瘤中，遺傳性腫瘤所占的比例也不同。例如，乳腺癌、卵巢癌中，遺傳性病例可以高達(dá)10%，而其他諸如結(jié)直腸癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、神經(jīng)纖維瘤等病例，遺傳性病例所占比例則相對(duì)較低。

每種遺傳性腫瘤的發(fā)生都與其特異性基因變異相關(guān)。變異遺傳性腫瘤基因在同一家族里可以從上代往下代傳遞，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生在不同輩分的多個(gè)家族成員當(dāng)中，而變異遺傳性腫瘤基因攜帶者一生中罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，例如，攜帶BRCA1突變基因的個(gè)體在70歲時(shí)罹患乳腺癌的幾率高達(dá)85%以上。

他介紹，具有腫瘤家族史的人群，尤其是小于50歲的低齡腫瘤患者及家屬，同系家族成員中有兩個(gè)或者兩個(gè)以上患同種癌癥的，雙側(cè)同種癌癥（如雙側(cè)乳腺癌、雙側(cè)卵巢癌）患者，已檢測出遺傳性腫瘤基因檢測陽性者，以及關(guān)注自身和家人健康的人群是腫瘤遺傳咨詢的適用群體。通過腫瘤遺傳咨詢和腫瘤基因檢測，不僅可獲得連續(xù)性心理咨詢服務(wù)，專家還會(huì)根據(jù)遺傳性基因檢測結(jié)果和家系分析解讀家族史，對(duì)個(gè)體和家族成員進(jìn)行患癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。除此之外，必要時(shí)可開展家屬成員的基因檢測，有效提供治療和預(yù)防性咨詢，制定家庭健康管理計(jì)劃。

腫瘤遺傳咨詢適用人群還包括：確定為由單個(gè)突變基因引起的散發(fā)性腫瘤患者；發(fā)生多種不同種類腫瘤的個(gè)體；特殊性腫瘤發(fā)生個(gè)體（如男性乳腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、髓性甲狀腺癌等）；異常腫瘤病理檢查結(jié)果（如三陰性乳腺癌、微衛(wèi)星DNA不穩(wěn)定性結(jié)腸癌等）。

提醒：并非所有腫瘤多發(fā)家族成員都需基因檢測

陸國輝提醒，并非所有腫瘤多發(fā)的家族成員都有進(jìn)行基因檢測的必要。有一位咨詢者D女士，其丈夫患肺癌，其父親有四兄弟。D女士的大伯下一代有6人患上腸癌，而除了大伯之外，包括D女士父親在內(nèi)的其余三兄弟及后代都沒有腸癌患者。D女士想知道，自己是否需要進(jìn)行腸癌相關(guān)的遺傳性基因檢測。

“經(jīng)過詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，D女士大伯是從D女士的奶奶處遺傳了相關(guān)癌癥變異基因。在D女士的父輩這一代，只有大伯家族有必要進(jìn)行基因檢測，其他的則沒有必要。”陸國輝表示，如今的基因檢測市場出現(xiàn)了一些亂象，一看到家族里有多人患有腫瘤就需要整個(gè)家族的成員都要進(jìn)行基因檢測，而實(shí)際上，經(jīng)過遺傳學(xué)分析，可能該家族只有某一分支的成員需要基因檢測，也有可能完全不需要檢測。這一分析過程，也體現(xiàn)了腫瘤咨詢區(qū)別于單純基因檢測的價(jià)值。

另外，除非有可疑癥狀，不主張18歲以下健康人群進(jìn)行遺傳性腫瘤基因檢測。未成年人對(duì)腫瘤的認(rèn)知不足，腫瘤基因檢測會(huì)帶來不必要的心理壓力而影響成長。

“原癌基因（proto-oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必需的，每個(gè)人體內(nèi)均含有原癌基因。”陸國輝解釋，正常情況下，原癌基因被抑制表達(dá)，但是當(dāng)受到其他因素影響，包括基因突變、疾病、不良外環(huán)境和不良生活習(xí)慣等，原癌基因就會(huì)被激活，從而產(chǎn)生不受控制的癌細(xì)胞。

他指出，除了腫瘤基因變異外，新近研究發(fā)現(xiàn)了基因組的拷貝數(shù)變異（CNV）可發(fā)生于自然體內(nèi)孕育的胚胎中。值得注意的是，拷貝數(shù)變異可以引起癌癥等一系列嚴(yán)重疾病。據(jù)估計(jì)，在健康人群基因組中，大約存在4.8～9.5%的拷貝數(shù)變異。此外，腫瘤基因結(jié)果嚴(yán)格保密，確保病人隱私，也是進(jìn)行腫瘤遺傳咨詢的重要原則之一。（記者 伍仞 通訊員 李曉姍）

醫(yī)學(xué)指導(dǎo)：南方醫(yī)科大學(xué)客座教授、美國臨床細(xì)胞基因組遺傳診斷專家陸國輝教授