人民網(wǎng)北京5月31日電 （曾璇） 血液腫瘤是威脅人類健康與生存的惡性腫瘤，世界衛(wèi)生組織2016年版造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中，一共列出187個單獨的分類。多年來，中國常見惡性腫瘤的統(tǒng)計排名中，急性白血病與淋巴瘤一般處于第八位至第十位，并且發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。

診斷是實現(xiàn)惡性血液腫瘤精準(zhǔn)治療的前提，只有準(zhǔn)確診斷并精確了解每一例腫瘤發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)規(guī)律，才能對患者施以最佳的治療。近年來基因測序的臨床應(yīng)用使血液腫瘤的診治趨于精準(zhǔn)化，某些基因如激酶類突變、轉(zhuǎn)錄因子突變、表觀遺傳類突變的存在不但可以幫助確定治療方案，還可預(yù)測藥物療效。人民網(wǎng)近日邀請到了北京陸道培血液病研究院副院長、陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科主任劉紅星，他為網(wǎng)友揭示了基因序列中蘊(yùn)含著哪些神奇的“生命密碼”，以及基因測序在血液腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用。

血液腫瘤要充分了解病患細(xì)節(jié) 施以最精細(xì)的個體化治療

醫(yī)學(xué)上對血液腫瘤的分類是一個不斷精細(xì)化的過程，也就是說分類越來越細(xì)、種類越來越多。

劉紅星介紹，世界衛(wèi)生組織2016年的造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病理、形態(tài)、流式、染色體、基因等多種檢測，將急性髓系白血病分列了23個主要分型。其中一個顯著趨勢是：直接根據(jù)基因異常進(jìn)行分類命名的血液腫瘤越來越多，除了可以直接命名外，具有預(yù)后和靶向治療意義的基因異常指標(biāo)也越來越多。血液腫瘤還有骨髓增生異常綜合征、慢性髓系腫瘤、急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤以及系列不清的白血病等，在上述分類標(biāo)準(zhǔn)中一共列出了187個單獨的分類。

他同時指出，即便把血液腫瘤分成187種不同的疾病類別，也不是分為同一類的病人診療情況都完全一樣。比如AML-ETO融合基因陽性的急性髓性白血病被列為單獨的分類，這部分患者大多數(shù)可以通過化療治愈。但如果男性患者的腫瘤細(xì)胞有AML-ETO融合基因的同時又丟失了Y染色體，就幾乎不可能通過化療治愈。對于這部分患者，就應(yīng)該在化療控制住腫瘤細(xì)胞后，盡早進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療。還有的患者除了AML-ETO融合基因，還同時有KIT基因突變，也會變得更加難治，甚至出現(xiàn)化療根本控制不住腫瘤細(xì)胞的情況。對于這部分患者，可以加用對KIT基因突變有效的靶向藥達(dá)沙替尼或伊馬替尼等，與化療藥物一起將腫瘤細(xì)胞控制下來。但這部分患者如果不進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療的話，仍然容易復(fù)發(fā)。因此對于這些患者，針對KIT基因突變的靶向治療的意義不在于治愈或長期維持緩解，而是幫助患者獲得短期的病情控制，以獲得進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療的機(jī)會。

“因此在臨床診療過程中，既要對患者的疾病按診斷指南進(jìn)行分類，又不能只拘泥于分類，這才是真正的實施精準(zhǔn)醫(yī)療和個體化醫(yī)療。只診斷為白血病是不夠精確的，甚至把白血病分為幾十上百種腫瘤來認(rèn)識本質(zhì)上也是不夠精確的。只有充分了解了該患者疾病的具體特征，才能對患者施以最精細(xì)的、效果最好的個體化治療。”劉紅星說。

基因檢測不僅幫助診斷和鑒別 還可幫助選擇最佳化療方案和藥物

劉紅星表示，現(xiàn)在已經(jīng)公認(rèn)腫瘤本質(zhì)上是基因病，基因變異是腫瘤發(fā)生的根本和直接原因。血液腫瘤也不例外，每一個血液腫瘤的發(fā)生都是有多種基因異常共同作用的結(jié)果。某些異常讓腫瘤細(xì)胞異常的大量增殖，如JAK2 V617F基因突變；有些異常讓增殖的腫瘤細(xì)胞的發(fā)育停滯在幼稚階段，如IKZF1基因突變；還有的異常幫助腫瘤細(xì)胞逃避體內(nèi)免疫細(xì)胞的監(jiān)視，如HLA基因缺失。所以每一個腫瘤的發(fā)生，都可以說是由多種基因突變分工協(xié)作的“犯罪團(tuán)伙”在一起作案。

“基因檢測可以幫助確定這個‘犯罪團(tuán)伙’中每個成員的身份，以及分工和藏匿的地方。可以幫助判斷是不是血液腫瘤以及是哪種血液腫瘤，對腫瘤性質(zhì)進(jìn)行判斷。還可以根據(jù)基因突變的特點選擇最有效的治療方案（包括靶向藥和有效的化療藥等），對其施以精確的打擊。近年來遺傳藥物基因組學(xué)也越來越被重視，以前用藥時主要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)劑量或者按體重、體表面積計算用藥的劑量。但我們知道不同人的飯量可以有顯著差異，飯量大小也不總是和體重、體表面積成比例。用藥也是如此，越來越多的研究明確藥物代謝酶等基因的遺傳多態(tài)性對很多藥物在體內(nèi)的代謝速度和毒副作用有顯著影響。因此同樣按照標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥，有的患者會因代謝過快導(dǎo)致劑量不足，而有的患者還會因代謝過慢導(dǎo)致實際上過量和毒副作用。而藥物基因組學(xué)檢測可以幫助患者更精確地實現(xiàn)個體化用藥。”他解釋。

基因檢測臨床應(yīng)用的意義是多方面的，隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，在血液腫瘤中具有明確臨床意義的基因指標(biāo)越來越多，也就有越來越多的基因需要被檢測。有些基因異常看起來只是一條基因的問題，但實際情況復(fù)雜。“如KMT2A異位的融合基因，實際上已經(jīng)報道的就有與100多種不同伙伴基因的融合形式；可導(dǎo)致伴先天骨髓衰竭和端粒異常的髓系腫瘤的的遺傳突變基因有100多種；WT1基因的異常，既有可能是基因和蛋白序列發(fā)生了突變，也有可能是表達(dá)量異常增高或與其他基因形成融合基因。”劉紅星舉例。

血液病檢驗領(lǐng)域發(fā)展并不平衡 第三方獨立醫(yī)學(xué)實驗室模式值得推廣

雖然近年來越來越多的檢測指標(biāo)具有臨床應(yīng)用價值，但血液病檢驗領(lǐng)域的發(fā)展仍然存在桎梏。

作為從事臨床醫(yī)師工作3年、血液病基因檢測和研究工作15年、同時負(fù)責(zé)陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科科室建設(shè)和行政管理工作的專業(yè)人士，劉紅星認(rèn)為，國內(nèi)血液病檢驗應(yīng)用普及方面的地域發(fā)展不均衡現(xiàn)象嚴(yán)重。由于很多綜合醫(yī)院的血液科相對較小、病人量少，很多檢查雖然有明確的臨床意義，但由于標(biāo)本量不足以支撐開展、人員培訓(xùn)困難、儀器設(shè)備昂貴等因素，大多數(shù)醫(yī)院難以系統(tǒng)開展血液病特殊檢測項目。比如世界衛(wèi)生組織從2008年版血液腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)開始就將CEBPA基因突變的白血病單獨分類，并且雙CEBPA基因突變的患者容易通過化療治愈。但至今很多醫(yī)院的實驗室仍不能開展CEBPA基因突變檢測，臨床醫(yī)生也就沒條件依據(jù)這些十年前就有了的診斷標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行診斷和治療。一方面患者不能獲益于已有的醫(yī)學(xué)知識，另一方面醫(yī)生也難以有深刻的體驗和認(rèn)識，甚至?xí)�帶來不信任和懷疑的態(tài)度，這也不利于知識和應(yīng)用的推廣。

他認(rèn)為，近年來國家越來越倡導(dǎo)和支持第三方獨立醫(yī)學(xué)實驗室模式，這有利于血液病特殊檢驗項目和具有類似特點的其他醫(yī)學(xué)檢驗項目的推廣應(yīng)用。區(qū)域中心式的第三方獨立醫(yī)學(xué)實驗室可以實現(xiàn)標(biāo)本和服務(wù)集約化、集中和更高效率利用資源、減少總醫(yī)療開支。未來血液病理和檢驗醫(yī)學(xué)的發(fā)展，或?qū)⑹歉骷夅t(yī)院逐漸開展部分實施起來相對簡單、標(biāo)本量相對較多的項目，同時存在一些綜合的、區(qū)域中心式的檢驗服務(wù)機(jī)構(gòu)提供項目更多、更綜合的檢測服務(wù)。

“以陸道培醫(yī)療集團(tuán)為例，作為血液病專科醫(yī)療和研究機(jī)構(gòu)，集團(tuán)的病理和檢驗醫(yī)學(xué)團(tuán)隊現(xiàn)有160多人專注于血液病檢驗。團(tuán)隊成員分工協(xié)作，從病理、形態(tài)、流式、染色體、基因、臨床藥理、微生物鑒定等多方面提供專業(yè)、準(zhǔn)確的實驗室檢測指標(biāo)，以幫助臨床醫(yī)生對患者病情進(jìn)行盡量全面和精確評價，以及精準(zhǔn)的治療。目前，團(tuán)隊所開項目的臨床意義和報告質(zhì)量得到業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可，國內(nèi)有一百多家三甲醫(yī)院常規(guī)送標(biāo)本到這里來做檢測。我們也體驗到以中心實驗室的形式提供醫(yī)學(xué)檢驗服務(wù)，可以幫助更多醫(yī)生和醫(yī)院的醫(yī)療水平得以提升，讓更多患者獲益于最新的醫(yī)學(xué)研究成果，同時醫(yī)院也避免了經(jīng)濟(jì)效益不佳的投入和不同醫(yī)院間的重復(fù)建設(shè)。”劉紅星說。

基因測序服務(wù)的核心不在“測序” 而在對序列的解讀

隨著醫(yī)學(xué)研究的飛速發(fā)展，基因檢測將在越來越多的疾病診療過程中發(fā)揮重要作用，甚至在未病階段的疾病個體化預(yù)防、選擇最適合的鍛煉方式等方面都會有很大應(yīng)用空間。當(dāng)前基因檢測大多還標(biāo)價昂貴，但正處于迅速降價和普及的階段。在未來，對全基因組/全外顯子組測序的應(yīng)用或?qū)⒂瓉砗芎玫念A(yù)期。

事實上，基因檢測的應(yīng)用服務(wù)似乎已經(jīng)開始在我們的身邊顯現(xiàn)：只需一滴唾液就可以知道自己有何運(yùn)動天賦、只需一點口腔黏膜就可以知道自己身上有哪些民族的影子……像這樣的基因檢測真實性和科學(xué)性有多少呢？劉紅星表示，祖源分析、解酒基因類的檢測服務(wù)都有科學(xué)依據(jù)，雖然這些項目初看起來似乎更多是娛樂的意義，但他們也都有各自被需求的情況。隨著更有意義的項目越來越多和收費的減低，直接面向大眾的基因檢測服務(wù)會越來越多幫助大家從生物學(xué)意義上更清晰地了解和認(rèn)識自己：比如我為什么酒量低？為什么我運(yùn)動方面耐力更好、但爆發(fā)力差？等等。這甚至?xí)�帶來一些觀念的沖擊，但一旦有條件做到，對自身的特質(zhì)多一些了解總體還是益處多于顧慮，會是必然的發(fā)展方向。

劉紅星指出，我們需要改變的一個觀點是：很快基因測序服務(wù)的核心不在于“測序”本身，而在于對序列的解讀。他舉了一個生動的例子說明：“這就好像書籍最大的價值不在于印刷，而在于閱讀和理解。基因測序也是如此，拿到一份全基因組序列，只相當(dāng)于拿到了一套關(guān)于某一個人的人體百科全書。人類基因組中有兩萬多個基因，每一個基因的功能都不同。基因組序列也就像有兩萬多個章節(jié)的百科全書，雖然其中記載著很多和生命活動相關(guān)的信息，但每個章節(jié)的內(nèi)容可能迥異。因此對其中某一本、某一章節(jié)、某一段文字，都需要不同專業(yè)的人來解讀才靠譜。我們查閱百科全書時，常常是去查找特定的一個或幾個問題的答案。我們面對基因組信息時也是如此，想一次性解讀或理解基因組序列里的全部信息是不現(xiàn)實的，也不會被實際需求。”

劉紅星最后補(bǔ)充說：“基因檢測還可用于某些疾病的風(fēng)險預(yù)測和預(yù)防。前幾年明星朱莉因發(fā)現(xiàn)遺傳有BRCA1基因突變采取了預(yù)防性手術(shù)切除乳腺以避免患乳腺癌的例子倍受爭議。但預(yù)防干預(yù)的方式并不總是這么殘忍和難以接受。比如現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對遺傳有FANCA基因突變而容易患再生障礙性貧血和白血病的人有延緩再障和減少白血病發(fā)生的作用，這樣的預(yù)防措施就比前面的手術(shù)容易接受的多。我們的研究院近期正在立項研究維生素C對TET2突變的血液腫瘤的治療作用，和在已經(jīng)有TET2突變但還沒有血液腫瘤臨床表現(xiàn)的老年人群中的預(yù)防作用。如果可以通過合適的方式應(yīng)用維生素C就可以減少或阻止部分血液腫瘤的發(fā)生，將是非常有意義的事情。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，諸如此類可以通過溫和和安全的方式給予預(yù)防的情況會越來越多。”