“運(yùn)載火箭”整裝待發(fā)，它將穿越重重阻力，精準(zhǔn)地助力“導(dǎo)彈”命中“靶心”……這是發(fā)射場內(nèi)的場景嗎？不，這一切都發(fā)生在微觀層面。這枚僅有100納米左右的“火箭”就是由中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所研究員田華雨等人構(gòu)建的“高分子基因/藥物載體”。近日，這一研究成果榮獲2021年度吉林省自然科學(xué)獎一等獎。

近年來，科研人員一直試圖構(gòu)建高效、安全、低成本的高分子載體，為基因治療這一備受矚目的醫(yī)學(xué)技術(shù)插上騰飛的雙翼。

中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所的陳學(xué)思院士早在20年前就認(rèn)識到開發(fā)高性能高分子基因載體的重要性和緊迫性。他曾說：“一方面我們要做深刻的基礎(chǔ)研究，要剖析基本科學(xué)問題，要知其然更要知其所以然，這是確保我們的研究能處于國際領(lǐng)先水平的前提。另一方面，我們要在實際需求中發(fā)掘問題，并且要努力推動高分子基因載體的產(chǎn)業(yè)化和商品化。”

此次獲獎的成果，正是該所科研人員為此奮斗20年的回報。

基因治療面臨“彈藥”運(yùn)輸難題

基因治療的本質(zhì)是通過調(diào)控基因?qū)崿F(xiàn)治病目的。基因治療通常需要構(gòu)建有治療作用的基因，再把這些基因物質(zhì)送進(jìn)基因異常的細(xì)胞里，以修復(fù)異常基因并制造有益蛋白。

自20世紀(jì)70年代基因治療技術(shù)誕生以來，它就被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的一次革命，有望通過它治愈由基因缺陷或異常而引起的各類疾病。經(jīng)過多年的技術(shù)迭代、更新、積累，基因治療取得了快速的進(jìn)步，一批突破性治療方法和基因治療藥物相繼問世，取得了一系列臨床成果。

由于其出色的表現(xiàn)，基因治療吸引了全球科學(xué)家的目光。20世紀(jì)90年代，各國科學(xué)家陸續(xù)開展了相關(guān)研究：1992年，意大利科學(xué)家首次成功地使用逆轉(zhuǎn)錄病毒修飾造血干細(xì)胞，此后的20余年里，利用基因治療血友病、實體瘤和白血病等也陸續(xù)取得了積極的成果，到了2017年，美國批準(zhǔn)了第二種基于改造患者自身免疫細(xì)胞的療法，用來治療特定淋巴癌患者，基因治療再次掀起了研究熱潮。近年來，我國多地政府在科技發(fā)展規(guī)劃中，也都把基因治療作為未來科技創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵核心技術(shù)。

但如此神奇的基因療法，卻面臨著一個關(guān)鍵問題：如何把基因或藥物運(yùn)送到目標(biāo)靶點(diǎn)。舉例來說，威力巨大的武器躺在發(fā)射架上，是談不上殺傷力的。以基因治療腫瘤為例，想要讓“彈藥”發(fā)揮作用，必須要有一款“運(yùn)載火箭”將其送到目的地。

“人體的環(huán)境比大氣層還要復(fù)雜，將經(jīng)過改造的基因運(yùn)送到需要治療的細(xì)胞中，同時還要避開正常的細(xì)胞，難度是很大的。”田華雨告訴科技日報記者。

高分子載體保證運(yùn)送效率和安全

對基因治療而言，理想的載體既要能攜帶足夠數(shù)量的基因或藥物“彈藥”，又要對人體沒有毒性和致病性，能確保安全；既要夠堅固，能夠保護(hù)“彈藥”免遭核酸酶等的破壞，又要能精準(zhǔn)地找到腫瘤細(xì)胞并進(jìn)入細(xì)胞核中。

高分子載體一般是陽離子聚合物，具有安全、毒性小、易于功能化、可批量生產(chǎn)等優(yōu)勢，但其轉(zhuǎn)染效率低且缺乏智能響應(yīng)性是困擾全球科研人員的一道難題。

田華雨帶領(lǐng)科研人員采用“引入多重相互作用、協(xié)同增效”策略，在聚賴氨酸上接枝對甲苯磺酰基保護(hù)的精氨酸以獲得高性能的高分子載體，讓靜電相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用協(xié)同合作，使得載體進(jìn)入細(xì)胞的驅(qū)動力由單一變?yōu)槎嘀兀�大大增加了載體進(jìn)入細(xì)胞的效率。

“這就好比火箭的升級換代，以前只是單級火箭，現(xiàn)在我們將多個火箭發(fā)動機(jī)串聯(lián)或者捆綁起來，就大大增加了火箭的動力。”田華雨說，高分子載體能夠自組裝成納米顆粒，透射電鏡結(jié)果顯示，納米顆粒的組裝體為球形，其平均大小約為75納米。

更有趣的是，科研人員還為這種納米“火箭”設(shè)計了一件“隱身衣”。田華雨解釋說，這樣做是因為高分子載體在體內(nèi)向腫瘤組織傳輸基因物質(zhì)的時候，循環(huán)系統(tǒng)和腫瘤部位對基因載體的理化性能要求是相互矛盾的。

“陽離子聚合物本身帶有正電荷，我們希望利用多余的正電荷幫助它進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，但在運(yùn)輸途中，它很容易和體液中的負(fù)電性蛋白相互作用，或者與非目標(biāo)組織細(xì)胞作用造成非特異性吞噬，嚴(yán)重影響復(fù)合物納米顆粒向目標(biāo)組織的傳輸效率。”田華雨說。

于是，科研人員巧妙地用雙醛基聚乙二醇緊緊地包裹住“火箭”，并壓縮其體積，使其能夠騙過體內(nèi)的負(fù)電性蛋白，從而高效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。到達(dá)目的地后，這件“隱身衣”又將在腫瘤細(xì)胞特殊的酸性環(huán)境中“脫去”。

載體由單一功能升級為多功能

從實踐效果來看，這種新型的高分子載體實現(xiàn)了基因物質(zhì)在體內(nèi)的高效傳輸，并在抗腫瘤治療方面取得了令人振奮的效果。實驗結(jié)果表明，利用這種辦法，腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞效率和腫瘤生長抑制率都顯著提高。

不僅如此，科研人員還在載體中引入檢測和聯(lián)合治療單元，構(gòu)建多功能載體，提升了對疾病的實時監(jiān)測和治療能力。“我們構(gòu)建的高分子載體體系，具備基因和光聲雙模成像能力、基因和光熱聯(lián)合治療功能。上述特性使高分子載體由單一功能升級為多功能，具備了對腫瘤組織診療一體和雙重殺傷的能力。”田華雨說。

高分子載體聯(lián)合遮蔽體系，擔(dān)載著基因物質(zhì)、蛋白、化療藥物后，就成了一個通用型的載體平臺。利用這一平臺，田華雨等人又進(jìn)一步構(gòu)建出基于兩種腫瘤酸性微環(huán)境響應(yīng)的納米遞藥體系——化療藥物裝載體系和基因裝載體系，進(jìn)而開發(fā)了一種新型的免疫雞尾酒療法。該療法在數(shù)種腫瘤模型中都展現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效力。

基因轉(zhuǎn)染試劑國產(chǎn)化打破國外壟斷

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從陳學(xué)思20年前布局高效的基因治療載體伊始，產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化就是這項技術(shù)的主要目標(biāo)之一。雖然基因載體走向臨床治療仍需一段時日，但基因轉(zhuǎn)染試劑的產(chǎn)業(yè)化時機(jī)已經(jīng)成熟。

作為基因治療的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，基因轉(zhuǎn)染試劑的核心技術(shù)一直以來都被國外公司壟斷。

鑒于此，在陳學(xué)思的鼓勵和帶領(lǐng)下，在科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和吉林省科技廳的大力支持下，田華雨研究員20年如一日地投入到了基因轉(zhuǎn)染試劑的研發(fā)工作中，在前人研究的基礎(chǔ)上銳意創(chuàng)新、攻克難關(guān)，徹底擺脫了我國在該領(lǐng)域受制于人的艱難困境。

“國產(chǎn)基因轉(zhuǎn)染試劑取得突破，使得我國改變了基因轉(zhuǎn)染試劑依賴進(jìn)口的現(xiàn)狀。”田華雨說。目前，該研究團(tuán)隊已經(jīng)成功開發(fā)出3個品種的基因轉(zhuǎn)染試劑，正在逐步拓展市場，目前已在50多家高校、醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)使用。（記者 楊 侖）