動脈粥樣硬化是冠心病、心肌梗死、腦卒中等慢性心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而血管病理性重構(gòu)則是動脈粥樣硬化導(dǎo)致慢性心血管疾病的主要機制。“從血管重構(gòu)這一根源入手，找到血管重構(gòu)的‘幕后黑手’，對于解決動脈粥樣硬化性疾病的診療困境至關(guān)重要。”近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）心血管內(nèi)科主任曾春雨告訴科技日報記者。

經(jīng)過5年的努力，曾春雨、陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心（大坪醫(yī)院）心血管內(nèi)科教授吳庚澤等研究人員從小鼠模型中篩選出動脈粥樣斑塊內(nèi)高表達的環(huán)狀RNA-circEsyt2，并針對該分子進行了深入的功能、機制及靶向治療價值研究。研究發(fā)現(xiàn)，敲除、降低該環(huán)狀RNA可以顯著抑制動脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——病理性血管重構(gòu)的進展。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊美國《臨床研究雜志》上。

動脈粥樣硬化是心血管疾病的一種，也是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要誘因。但動脈粥樣硬化還是一種全身性疾病，如果一個地方發(fā)生動脈粥樣硬化病變，就意味著其他地方的血管也可能發(fā)生了同樣的病變。

研究發(fā)現(xiàn)，circEsyt2在小鼠動脈粥樣硬化斑塊以及血管重構(gòu)新生內(nèi)膜中均呈現(xiàn)顯著高表達。與此同時，這一環(huán)狀RNA在臨床動脈粥樣硬化患者血管組織中的表達同樣明顯升高。“敲除circEsyt2后，小鼠血管平滑肌細胞的增殖遷移及表型轉(zhuǎn)換均受到抑制，同時，小鼠動脈血管重構(gòu)明顯減輕。”吳庚澤說。

機制研究發(fā)現(xiàn)，敲除、降低circEsyt2后，血管平滑肌細胞內(nèi)p53通路中細胞增殖、凋亡相關(guān)基因發(fā)生相應(yīng)變化，且p53可變剪接體之一p53β明顯上調(diào)，干預(yù)circEsyt2可引起p53β的表達變化，而p53前體RNA表達不變，證明circEsyt2可能通過調(diào)控p53的可變剪接發(fā)揮作用。

研究團隊還通過RNA-pulldown結(jié)合質(zhì)譜鑒定技術(shù)明確了circEsyt2可以與剪接調(diào)控因子PCBP1直接結(jié)合并調(diào)控其出入核過程，繼而影響p53β的生成，最終影響病理性血管重構(gòu)過程，首次闡明了一個全新circRNA可以通過與蛋白結(jié)合調(diào)控RNA的可變剪接。

曾春雨表示，根據(jù)環(huán)狀RNA的表達豐度較高、穩(wěn)定性強等特點，把環(huán)狀RNA作為分子診療靶標，從血管重構(gòu)這一根源入手，對動脈粥樣硬化的發(fā)展進行有效“管控”，可以保證血管通暢。作為一個理論線索和潛在靶點，環(huán)狀RNA或許將為防治動脈粥樣硬化，以及由此引發(fā)的心腦血管疾病帶來全新解決方案。（陸成寬）