相比于注射類疫苗，口服類疫苗主要有3方面優(yōu)勢(shì)：激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng)；可以激活黏膜免疫；相比于注射，口服方式要方便許多，普及接種速度更快，人們的依從性更高，而且也不需要專業(yè)人員進(jìn)行接種。

　　近日，在《自然》子刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，我國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)大腸桿菌進(jìn)行基因工程改造，設(shè)計(jì)了一種細(xì)菌衍生的口服類腫瘤疫苗，該疫苗在小鼠多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤療效。

　　什么是口服類腫瘤疫苗？口服類腫瘤疫苗有哪些優(yōu)勢(shì)，能解決患者什么問(wèn)題？科技日?qǐng)?bào)記者就此專訪了上述研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人之一、中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍。

　　口服類疫苗優(yōu)勢(shì)明顯但開(kāi)發(fā)難度大

　　“小時(shí)候吃的糖丸疫苗，實(shí)際上就是一種針對(duì)脊髓灰質(zhì)炎的口服類疫苗。”聶廣軍說(shuō)，有研究論文報(bào)道，目前科學(xué)家正在研發(fā)的口服新冠疫苗已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中初步獲得顯著效果。

　　相比于注射類疫苗，口服類疫苗主要有3方面優(yōu)勢(shì)。

　　首先，口服類疫苗激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng)。“注射類疫苗一般只能通過(guò)注射部位周邊的引流淋巴結(jié)進(jìn)行免疫刺激，這個(gè)范圍相對(duì)有限。而腸道實(shí)際上含有機(jī)體70%左右的免疫細(xì)胞，是體內(nèi)最大的免疫器官之一。假如能夠通過(guò)口服疫苗的方式，對(duì)腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行刺激，這樣激活的免疫反應(yīng)會(huì)非常強(qiáng)。”聶廣軍說(shuō)。

　　“理論上，受到疫苗刺激的免疫細(xì)胞數(shù)量越多，激活的免疫反應(yīng)就會(huì)越強(qiáng)，最終對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用也就越強(qiáng)。就口服類腫瘤疫苗而言，疫苗激活的免疫細(xì)胞越多，對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用就越強(qiáng)，治療效果可能就越好。”聶廣軍解釋道。

　　“當(dāng)然，免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活也是一種潛在的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要臨床前研究和臨床試驗(yàn)來(lái)確定口服類疫苗的劑量，確保免疫反應(yīng)處在機(jī)體能夠承受的范圍內(nèi)。”聶廣軍補(bǔ)充道。

　　其次，口服類疫苗可以激活黏膜免疫，刺激機(jī)體產(chǎn)生一種特殊的抗體IgA，這種抗體主要分布在黏膜部位，比如消化道、呼吸道。聶廣軍告訴記者：“黏膜免疫其實(shí)是身體形成的針對(duì)病原微生物的一道防線，因此對(duì)通過(guò)腸道或呼吸道侵入的病原微生物，防范作用更強(qiáng)，黏膜免疫正是注射類疫苗所缺乏的。”

　　“但是，對(duì)于口服類腫瘤疫苗來(lái)說(shuō)，這種黏膜免疫的意義還有待進(jìn)一步研究和探索。”聶廣軍提道。

　　再者，口服類疫苗在實(shí)際應(yīng)用方面也有一定優(yōu)勢(shì)。“相比于注射，口服方式要方便許多，普及接種速度更快，人們的依從性更高，而且也不需要專業(yè)人員進(jìn)行接種，對(duì)社會(huì)資源的消耗會(huì)低很多。”聶廣軍說(shuō)。

　　“但口服類疫苗在其技術(shù)開(kāi)發(fā)方面的難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射類疫苗，面臨的挑戰(zhàn)更多。”聶廣軍說(shuō)。

　　聶廣軍介紹，其課題組長(zhǎng)期關(guān)注利用納米技術(shù)和生物技術(shù)開(kāi)發(fā)治療腫瘤的新方法，因此在口服類疫苗技術(shù)體系方面，他們選擇了腫瘤疫苗作為突破點(diǎn)。

　　制造“細(xì)菌機(jī)器人”克服兩大挑戰(zhàn)

　　聶廣軍告訴記者，口服類疫苗研發(fā)主要有兩大挑戰(zhàn)：一是疫苗需要克服復(fù)雜的消化道環(huán)境。胃酸以及各種消化食物的酶等可能導(dǎo)致疫苗在抵達(dá)腸道前就被降解了。二是疫苗需要通過(guò)腸道上皮屏障。疫苗的主要成分是抗原，也就是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)這種物質(zhì)很難有效透過(guò)上皮屏障，因而也就無(wú)法激活分布在上皮屏障之下的免疫細(xì)胞。

　　如何克服這些挑戰(zhàn)呢？答案是制造“細(xì)菌機(jī)器人”。

　　聶廣軍告訴記者，研究團(tuán)隊(duì)將大腸桿菌進(jìn)行了基因改造，經(jīng)過(guò)基因改造的大腸桿菌能在腸道內(nèi)自己產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡——細(xì)菌外膜囊泡（OMV），OMV就像卡車一樣，會(huì)把載有的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細(xì)胞附近，從而將這些腫瘤抗原傳遞給免疫系統(tǒng)，激活體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。聶廣軍團(tuán)隊(duì)把這種按照他們的設(shè)計(jì)在體內(nèi)自主工作的大腸桿菌稱為“細(xì)菌機(jī)器人”。

　　“細(xì)菌機(jī)器人”是口服類腫瘤疫苗的核心組成，它們能在腸道內(nèi)不斷產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV。這一方面會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)抵御腫瘤，但另一方面，不斷的免疫刺激也會(huì)導(dǎo)致免疫耗竭和耐受。

　　為消除這個(gè)隱患，研究者給腫瘤抗原基因加了一個(gè)“響應(yīng)性開(kāi)關(guān)”，有了這個(gè)開(kāi)關(guān)，“細(xì)菌機(jī)器人”只有在阿拉伯糖（一種糖類物質(zhì)）存在的情況下，才進(jìn)行腫瘤抗原基因的表達(dá)。這樣，就可以通過(guò)口服阿拉伯糖的方法對(duì)“細(xì)菌機(jī)器人”的腸道內(nèi)行為進(jìn)行控制，讓它不至于失控。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，研究人員在小鼠口服“細(xì)菌機(jī)器人”24小時(shí)后，會(huì)給小鼠喝一些“糖水”。

　　采用口服“細(xì)菌機(jī)器人”的方式在腸道原位產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV，不僅解決了上皮屏障難以逾越的問(wèn)題，也克服了復(fù)雜消化道環(huán)境帶來(lái)的困難。“最初，我們采用了直接口服OMV的方式，但發(fā)現(xiàn)OMV無(wú)法高效地抵達(dá)腸道部位，因此才考慮口服‘細(xì)菌機(jī)器人’的方式。因?yàn)椋�相比OMV，大腸桿菌本身就是腸道定植菌群，耐受程度更高。”聶廣軍表示。

　　“不過(guò)，這些‘細(xì)菌機(jī)器人’在腸道內(nèi)的存活時(shí)間是有限的。”聶廣軍告訴記者，據(jù)他們觀察，在口服72小時(shí)后，這些“細(xì)菌機(jī)器人”就會(huì)被排泄掉或被降解掉；此外，沒(méi)有阿拉伯糖這種糖類物質(zhì)存在，“細(xì)菌機(jī)器人”就和腸道內(nèi)的其他共生細(xì)菌一樣。

　　“從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)看，這種基于‘細(xì)菌機(jī)器人’的口服類腫瘤疫苗，沒(méi)有明顯副作用。在人體內(nèi)的情況還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。”聶廣軍說(shuō)。

　　談及口服類腫瘤疫苗的適用人群，聶廣軍表示：“從口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，絕大多數(shù)人都能接受口服類疫苗接種。當(dāng)然，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗是預(yù)防疾病的，而我們要做的口服類腫瘤疫苗，是用來(lái)治病的，使用者是患者。我們要結(jié)合患者對(duì)疫苗的耐受程度，對(duì)疫苗的劑量進(jìn)行嚴(yán)格控制。是否有特定人群不適合口服類疫苗，還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。”

　　腫瘤疫苗是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的重要手段

　　隨著時(shí)代發(fā)展，抗腫瘤理念和手段都在不斷進(jìn)步。最初的手術(shù)、放療、化療等手段都是一種治療方式對(duì)應(yīng)大部分患者，屬于“粗獷式的治療”。后來(lái)，又發(fā)展出以靶向治療為代表的精準(zhǔn)治療，這是一種藥物對(duì)應(yīng)一小部分患者。

　　“近10年來(lái)，個(gè)體化治療的呼聲不斷提高，也就是每個(gè)患者能對(duì)應(yīng)一種治療方式。”聶廣軍認(rèn)為，腫瘤疫苗就是非常有前景的一種個(gè)體化治療。“因?yàn)槊總�(gè)患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的基因突變都不一樣，也就是腫瘤抗原信息都是獨(dú)一無(wú)二的。利用這些患者獨(dú)一無(wú)二的腫瘤抗原制作出來(lái)的腫瘤疫苗也就只適用于患者本人，是真正的個(gè)體化治療。”聶廣軍相信，隨著抗原鑒定手段以及遞送技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫苗肯定會(huì)應(yīng)用在臨床治療當(dāng)中，而且依靠技術(shù)進(jìn)步及醫(yī)保政策提供的相應(yīng)支持，腫瘤的個(gè)體化治療成本也一定會(huì)大大降低。

　　聶廣軍預(yù)測(cè)，注射類腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用在未來(lái)2—5年內(nèi)可以成為現(xiàn)實(shí)。“口服類腫瘤疫苗還是新技術(shù)，需要一定時(shí)間來(lái)開(kāi)發(fā)和優(yōu)化。我們有信心，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，口服類腫瘤疫苗可以變成人類戰(zhàn)勝惡性腫瘤的一個(gè)殺手锏。”他說(shuō)。

　　聶廣軍表示，接下來(lái)課題組的工作主要集中在兩方面：一是對(duì)基于“細(xì)菌機(jī)器人”的口服類疫苗系統(tǒng)進(jìn)一步完善，在更多的腫瘤抗原和模型中驗(yàn)證效果，抓緊推進(jìn)其轉(zhuǎn)化落地；二是利用“細(xì)菌機(jī)器人”嘗試輸運(yùn)其他疾病的疫苗，甚至是藥物，比如針對(duì)胃腸道病原微生物的疫苗、針對(duì)腸炎的藥物等，進(jìn)一步拓展其應(yīng)用范圍。