5月19日，《柳葉刀·血液學》報告了亞洲首個肝臟靶向血友病B基因治療的臨床研究結果：10名血友病患者接受基因治療平均58周后，他們的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%。該研究由中國醫學科學院血液病醫院暨中國醫學科學院血液學研究所（以下簡稱血研所）與華東理工大學藥學院團隊合作完成。

“因為少了一塊基因‘圖紙’，血友病人體內造不出凝血因子。如果能用載體把‘圖紙’送去補上，凝血因子造出來，病人就不會流血不止了。”5月23日，論文通訊作者、血研所副所長張磊對科技日報記者形象地介紹了該基因治療的基本原理。

原理說起來簡單，但人體內錯綜復雜、防守森嚴，“圖紙”能不能不驚動免疫系統準確抵達？“外來”基因能不能與“土著”環境融為一體啟動表達？臨床治療對前述的每一步都有著嚴格的要求。

新型載體擁有自主知識產權

“工欲善其事必先利其器。”張磊介紹，治療用載體為我國自主研發的腺相關病毒（AAV）載體，功能基因也做了高效能的優化。

在基因治療中，載體好比“貨車”，新“貨車”可以“精準定位”目的地，“跑偏”幾率小。

據介紹，治療用載體由華東理工大學藥學院肖嘯教授團隊研發、生產，并擁有知識產權。通過基因工程技術，肖嘯團隊開發出一種新型的AAV衣殼，讓AAV具有了肝臟向性高的特點。

“從臨床上來講，這種新型載體能讓基因治療適合更多的患者。”論文第一作者、血研所主任醫師薛峰介紹，新載體選用的AAV血清型在人群中預先存在抗體的比例較其他一些野生型AAV低，可以理解為適合用這種載體治療的患者更多。

為了更進一步提高基因治療效率，“貨車”運送的基因也進行了優化設計。薛峰介紹，向肝細胞中遞送的是可以表達高活性的因子IX突變體，這種被稱為FIX Padua的高活性突變體，在與野生型FIX含量相同的情況下止血能力更佳。

創新治療策略能預防過度免疫

基因治療的“利器”研制好了，在臨床治療中能不能起作用呢？

如果一切順利，載體將基因遞送到細胞核內后，基因將脫離載體成為環狀DNA，肝細胞按照DNA中的“密碼”生成凝血因子釋放到血液中，提高患者體內的因子水平，達到治療作用。

但現實情況不會像想象地那樣順理成章。張磊解釋，在以往的基因治療臨床研究中，部分患者會出現轉氨酶升高、凝血因子上升后下降的情況，這是體內免疫系統對呈遞病毒衣殼的肝細胞的免疫殺傷作用，導致肝細胞被破壞，療效下降。

“為了解決這個問題，我們創新治療策略，在預防的同時提升了監測敏感度。”張磊解釋，預防性使用糖皮質激素提前抑制患者的免疫反應，同時開展單細胞測序免疫監測研究，更敏感監測并適時應對出現的免疫增強反應。

經臨床試驗注冊后，研究團隊對10名血友病患者開展了治療，并進行了平均58周的隨訪。研究顯示，患者的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%。

“在臨床上，凝血因子活性大于20%—30%時，患者基本上可以沒有任何自發性出血，一般損傷后出血也不會過多，已經可以像正常人一樣生活，一般不需要接受凝血因子替代治療，這種我們也稱之為臨床治愈。”張磊說。

繼2012年首個基于AAV的基因治療藥物在歐洲獲批上市以來，單基因缺失造成的遺傳性疾病有了治愈的可能，科學家們已對包括血友病在內的多種疾病開啟基因治療臨床研究。但在研發的過程中，由于受制于基因工具的自主性、有效性、優化平臺等多方面因素，截至目前，血友病的高水平治療技術仍由部分發達國家的醫療機構掌握。研究結果顯示，該研究治療效果達到國際水平，使我國具備了高水平基因治療血友病的能力。