結(jié)直腸癌是全世界最常見的癌癥類型之一。結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷，對提高患者生存率至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)的結(jié)腸鏡檢查方法因其侵入性和高昂成本，難以在大規(guī)模篩查中廣泛應(yīng)用。

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫楊教授、繆應(yīng)雷副院長團(tuán)隊，日前攜手香港中文大學(xué)于君教授、南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵院士團(tuán)隊及上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心杜杰研究員團(tuán)隊，揭示了腺瘤發(fā)生到結(jié)直腸癌發(fā)展過程中，關(guān)鍵代謝物及早期診斷生物標(biāo)記物的作用機(jī)制，為結(jié)直腸癌防治提供了全新視角。相關(guān)研究成果發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》。

大規(guī)模篩查急需無創(chuàng)便捷診療手段

“從結(jié)腸、直腸上長出腺瘤到發(fā)展為結(jié)直腸癌是長期且復(fù)雜的過程。”孫楊介紹，作為良性腫瘤，腺瘤的發(fā)展過程可能非常緩慢，需要經(jīng)過數(shù)年才能顯現(xiàn)癥狀。這個過程中，腺瘤細(xì)胞會發(fā)生異型增生，逐漸導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和功能異常，進(jìn)一步發(fā)展為結(jié)直腸癌。而結(jié)直腸癌的病程涉及遺傳、環(huán)境、微生物及代謝等，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。

鑒于結(jié)直腸癌病程的長期性和復(fù)雜性，其早期發(fā)現(xiàn)尤為重要。當(dāng)前，臨床上通常使用結(jié)腸鏡檢查來診斷結(jié)直腸癌。這種檢查方法雖然準(zhǔn)確率高，但成本高、侵入性強(qiáng)，不利于應(yīng)用于大規(guī)模篩查。因此，尋找無創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷方法是結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

對此，研究團(tuán)隊經(jīng)過多年探索，將目光投向了代謝組學(xué)。近年來，代謝組學(xué)在疾病診斷、預(yù)后評估及藥物研發(fā)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

“基于代謝組學(xué)技術(shù)，我們收集分析了大規(guī)模隊列樣本，試圖摸清結(jié)直腸癌發(fā)展過程中細(xì)菌代謝物的變化規(guī)律和功能意義。”孫楊說。

在樣本收集與分組環(huán)節(jié)，研究團(tuán)隊設(shè)計了包含4個獨(dú)立隊列的樣本收集方案，共收集來自1251名參與者的血漿和糞便樣本，其中包括422例結(jié)直腸癌患者、399例結(jié)直腸腺瘤患者以及430名健康對照者。“這些樣本涵蓋疾病的不同階段，確保了結(jié)果的廣泛適用性和可靠性。”繆應(yīng)雷說。

研究代謝物作用機(jī)制創(chuàng)建診斷模型

“我們利用代謝物指紋分析、代謝輪廓分析等方法進(jìn)行研究，整合了血漿和糞便的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，并從多個獨(dú)立中心收集了包含健康人群、結(jié)直腸腺瘤患者和結(jié)直腸癌患者的血漿和糞便樣本。”繆應(yīng)雷介紹，研究團(tuán)隊捕捉到油酸和別膽酸這兩種關(guān)鍵代謝物的蹤跡，并發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌病程進(jìn)展中，它們似乎分別扮演“一邪一正”的角色。

“我們發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌發(fā)展過程中，油酸會出現(xiàn)顯著富集，別膽酸則呈現(xiàn)消耗趨勢。”孫楊說。為進(jìn)一步驗(yàn)證這些代謝物的功能意義，研究團(tuán)隊在結(jié)直腸癌細(xì)胞系、患者來源的類器官以及小鼠模型中進(jìn)行了深入的功能實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步闡釋了關(guān)鍵代謝物的功能。

繆應(yīng)雷說，結(jié)果表明，油酸通過與特定的受體結(jié)合，激活相關(guān)信號通路，可促進(jìn)腫瘤生長；而別膽酸則通過與另一受體結(jié)合，導(dǎo)致對應(yīng)的信號通路失活，抑制腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了代謝物在結(jié)直腸癌進(jìn)展中的具體作用機(jī)制，也為后續(xù)的早期診斷標(biāo)志物研發(fā)提供了重要靶點(diǎn)。

此外，研究團(tuán)隊利用LASSO算法、隨機(jī)森林和邏輯回歸等多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建了包含17個血漿代謝物的診斷模型。通過該模型，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在區(qū)分結(jié)直腸癌患者與健康受試者方面，血漿代謝物可以作為有效的生物標(biāo)志物用于結(jié)直腸癌的早期診斷。此外，通過三方獨(dú)立驗(yàn)證隊列確認(rèn)，團(tuán)隊構(gòu)建的診斷模型具有成本低、操作簡便、患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)，能為結(jié)直腸癌的無創(chuàng)、便捷、高效早期診斷提供有力支持。

“這些研究不僅刷新了人們對結(jié)直腸癌代謝機(jī)制的認(rèn)識，也為結(jié)直腸癌的預(yù)防、早期診斷和治療提供了創(chuàng)新策略。”于君說，將來人們進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查時有望不使用結(jié)腸鏡，只需采集一管血樣，即可作出準(zhǔn)確的初篩。

“針對油酸等促癌代謝物的干預(yù)措施，或?qū)⒂兄谝种平Y(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展；而別膽酸等抗腫瘤代謝物的進(jìn)一步研究和開發(fā)，則可為結(jié)直腸癌的治療提供新的候選藥物。”文章共同第一作者、香港中文大學(xué)深圳研究院教授張翔解釋，這些代謝物作用機(jī)制的揭示為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療提供了新靶點(diǎn)，不但為疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療贏得寶貴時間，還有望顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。