不久前，國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥局、國家疾控局聯(lián)合發(fā)布《衛(wèi)生健康行業(yè)人工智能應(yīng)用場景參考指引》，列出藥物研發(fā)等84種具體應(yīng)用場景，為人工智能（AI）技術(shù)賦能藥物研發(fā)按下了“快進鍵”。

長期以來，在藥物研發(fā)行業(yè)存在一個著名的“雙十”魔咒，即新藥研發(fā)需要花費10年時間、10億美元。如何打破這一魔咒，AI被寄予厚望。在日前召開的學(xué)術(shù)會議上，中國科學(xué)院院士陳凱先表示，AI將為半導(dǎo)體行業(yè)帶來5550億美元的價值，而為制藥行業(yè)帶來的價值可達(dá)1.2萬億美元。

近年來，生成式AI在垂直產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)力。它給新藥創(chuàng)制帶來什么？記者了解到，一系列AI技術(shù)的應(yīng)用和平臺建設(shè)正不斷提高藥物研發(fā)效率，人工智能技術(shù)或?qū)⒁l(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的顛覆性變革。

提升研發(fā)效率

在藥物研發(fā)全鏈條發(fā)揮作用

2023年底，困擾業(yè)界60年的新抗生素發(fā)現(xiàn)難題被AI破題。《自然》雜志刊文講述了科學(xué)家運用AI技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的新抗生素的歷程。

以3.9萬種化合物對MRSA的抗菌活性數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練“腳本”，麻省理工學(xué)院研究團隊獲得了抗菌能力的評估預(yù)測模型。隨后以3個深度學(xué)習(xí)模型為基礎(chǔ)，團隊又“塑造”出化合物人類細(xì)胞毒性的“鑒定師”，對1200萬種化合物進行“篩選”，最終獲得能對抗MRSA又對人體安全的化合物。

這樣的實驗，僅靠人力幾乎難以完成。然而，AI憑借“硬核”實力，大大縮短了對每一個分子進行評價和驗證的時間。

以往，針對靶點設(shè)計藥物的成功率非常低。數(shù)據(jù)顯示，即便是《細(xì)胞》《自然》等權(quán)威期刊上報道過的原始靶點，其成藥幾率也小于10%。

靶點有了，為什么設(shè)計藥物還是難？以小分子化學(xué)藥物為例，依據(jù)“鑰匙開鎖”的原理，針對靶點設(shè)計化合物，化合物庫中的備選分子多達(dá)成百上千種，篩選耗時耗力。

“新藥研究實踐表明，要在老靶點上尋找更好的新藥越來越不容易。”陳凱先說，與此同時，新靶點發(fā)現(xiàn)難度也越來越大，需要新思路新技術(shù)“破局”。

而人工智能在新靶點的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測方面能為人類提供前所未有的幫助。

陳凱先介紹，國外研究數(shù)據(jù)顯示，人工智能技術(shù)應(yīng)用可以使藥物設(shè)計時間縮短70%、藥物設(shè)計成功率提升10倍。

“理論上AI可以對藥物研發(fā)的全鏈條發(fā)揮作用。”陳凱先告訴記者，在新藥研發(fā)的整個鏈條中，一個新靶點的發(fā)現(xiàn)往往會帶動一批新藥產(chǎn)生，推動臨床治療的突破。

“我國尤其需要抓住AI助力醫(yī)藥原創(chuàng)發(fā)展的機遇期。”陳凱先表示，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，過去十幾年，我國每年發(fā)現(xiàn)的潛在藥物靶標(biāo)數(shù)量始終徘徊在6個以下，我國新藥研究仍以追趕、跟隨為主。

近年來，人工智能技術(shù)正成為發(fā)現(xiàn)新靶點的利器。例如，中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月等研究團隊發(fā)展“臉譜識別”新算法，通過提取化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、基因變化特征、藥物活性特征來關(guān)聯(lián)比對查明新靶點。這一技術(shù)成功用于尋找抗腫瘤老藥甲氨蝶呤的免疫靶點。

AI在從文獻(xiàn)知識中發(fā)現(xiàn)新靶點方面也頗有優(yōu)勢。陳凱先表示，過往基礎(chǔ)和臨床研究積累了大量數(shù)據(jù)，這些發(fā)現(xiàn)“互不關(guān)聯(lián)”地分散存儲在研究文獻(xiàn)中，它們之間的潛在關(guān)聯(lián)難以被人類發(fā)現(xiàn)。人工智能具有強大、高效的學(xué)習(xí)分析能力，能夠?qū)⑸⒉荚诖罅课墨I(xiàn)中的關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘出來，推動新機制、新靶點的識別。

“盡管我國現(xiàn)在還沒有AI輔助研發(fā)的新藥獲批上市，但已經(jīng)有不少新藥在AI協(xié)助下快速進入臨床試驗階段。”陳凱先說。

降低研發(fā)成本

藥物試驗費用不再高昂

2024年年底，斯坦福大學(xué)等研究團隊在《細(xì)胞》雜志發(fā)文稱，多尺度、多模態(tài)的大型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型已經(jīng)具備表示和模擬分子、細(xì)胞和組織在不同狀態(tài)下行為的能力。在此基礎(chǔ)上，AI虛擬細(xì)胞有了高保真模擬、加速發(fā)現(xiàn)、指導(dǎo)研究的可信性。

此前，《美國國家科學(xué)院院刊》發(fā)文稱，研究者用硅基“病人”替代生命形式的碳基“病人”，模擬結(jié)果與真實數(shù)據(jù)高度一致。

研究中，1635個“活在電腦里”的“虛擬病人”，患上了乳腺癌且癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移。通過試驗，研究者找到了生物標(biāo)志物指導(dǎo)乳腺癌臨床治療的優(yōu)化路徑。

基于體外、體內(nèi)、臨床、人群水平和多組學(xué)等數(shù)據(jù)，研究者對患者的藥物反應(yīng)進行“數(shù)字孿生”，生成“虛擬病人”豐富的藥效藥理數(shù)據(jù)，用于生物標(biāo)記物、藥物等方面的測試。

“人類對生命活動的想象和思考，能夠以數(shù)據(jù)的方式傳遞給算力，這是實現(xiàn)虛擬生命或細(xì)胞的基礎(chǔ)。”北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院副院長席建忠告訴科技日報記者，在半個世紀(jì)的發(fā)展歷程中，分子生物學(xué)通過不同層面的組學(xué)數(shù)據(jù)“解讀”生命，如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等，積累了大量生命科學(xué)數(shù)據(jù)。

隨著技術(shù)融合發(fā)展，人類的數(shù)據(jù)獲取能力越來越強。“光學(xué)成像技術(shù)現(xiàn)在已達(dá)到納米級別，可以看到細(xì)胞中的細(xì)胞器動態(tài)‘錄像’。”席建忠說，大量新數(shù)據(jù)、新研究衍生出成像組學(xué)等新學(xué)科。這些突破在深入解讀生命的同時，也成為數(shù)字生命的基礎(chǔ)。

事實上，我國科研團隊已在基礎(chǔ)設(shè)施、科研課題等方面早有布局。例如在北京懷柔，耗資數(shù)十億元的多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施已初具規(guī)模，細(xì)胞成像樓、醫(yī)學(xué)成像樓、全尺度整合中心等組成具有硬實力的科技“航母”，其中，全尺度數(shù)據(jù)處理中心將為相關(guān)研究提供強大算力支持。

“不同團隊正在開展一些關(guān)鍵器官數(shù)字化的工作。我們希望實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞數(shù)字化。”席建忠表示，腫瘤具有高度異質(zhì)性和動態(tài)性，人人不同、時時在變，有效的藥物篩選十分困難。

“虛擬腫瘤細(xì)胞能夠告訴我們，在某一藥物作用下，細(xì)胞內(nèi)部信號通路如何變化。”席建忠說，要實現(xiàn)這樣的目標(biāo)，需要基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)模型進行腫瘤細(xì)胞“雛形”的構(gòu)建，然后對其進行訓(xùn)練。

“現(xiàn)實生活中，要進行藥物試驗。如果一位患者吃一種藥，幾千種藥至少需要幾千位患者來試驗。這樣一來，實施困難、成本高。”席建忠說，虛擬細(xì)胞在一套模型中可以同時“吃”幾千種藥，獲得幾千套數(shù)據(jù)，實現(xiàn)高通量和高保真，將極大提升腫瘤藥物的篩選效率。

生成式人工智能最令研究者著迷的是它的“出其不意”。席建忠表示，在科學(xué)探索方面，AI能夠打破不同領(lǐng)域的邊界限制。例如，對心血管、傳染病的交叉研究，可能會發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物具有降血壓潛力之類的“驚喜”。

縮短研發(fā)周期

啃下罕見病藥物研發(fā)“硬骨頭”

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，罕見病藥物研發(fā)是塊難啃的“硬骨頭”。正因為如此，藥物審評審批為它專門開設(shè)了“孤兒藥”綠色通道。

4年到5年，這是當(dāng)前罕見病診斷的平均耗費周期。患者少形成了“無米之炊”的困局——罕見病難以“被看見”，臨床試驗病例數(shù)少是罕見病藥物研發(fā)的難題之一。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，為什么確診一個病還要耗時這么久？

“罕見病并不會帶著‘銘牌’而來。”華大基因AI專項負(fù)責(zé)人梁倫綱告訴記者，它會被當(dāng)作一種常見病，如孩子發(fā)育明顯落后同齡人時，往往會問診營養(yǎng)科。

“罕見病診斷面臨癥狀、基因變異兩端都‘開放’的問題，而確診是要通過各種方法實現(xiàn)兩端‘收斂’，最終得到匹配的‘連線’。”梁倫綱說，患者經(jīng)過各種試錯仍無法找到病因后，才有可能被確診患有罕見病。如今當(dāng)人工智能邁入生成式大模型階段，能夠回答各種開放式問題之后，罕見病診斷有望跳過“試錯”階段。

日前，北京協(xié)和醫(yī)院院長張抒揚在國家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥領(lǐng)域科技創(chuàng)新發(fā)布會上介紹，首個罕見病人工智能大模型GeneT上線，協(xié)助基層醫(yī)生做罕見病的診療。

從回答“是”或“否”的判斷題，到能夠解答“這是什么，為什么”的復(fù)雜問答題，AI提升了罕見病的診斷能力。

“和其他應(yīng)用領(lǐng)域一樣，AI先是快速掌握罕見病領(lǐng)域的專業(yè)知識。”梁倫綱介紹，公開罕見病數(shù)據(jù)集和文獻(xiàn)，以及華大在檢測服務(wù)中的數(shù)據(jù)都會轉(zhuǎn)化為AI的“知識”。最重要的是，華大基因與北京協(xié)和醫(yī)院開展合作，及時應(yīng)用罕見病臨床診療中的一線經(jīng)驗，讓AI具備臨床“經(jīng)驗”。

“我們不僅給AI輸入了罕見病的海量知識，還教會它如何像遺傳專家一樣思考。”梁倫綱介紹，華大基因通過將專家的思考過程轉(zhuǎn)化為AI能理解的語言，讓新模型GeneT學(xué)會精準(zhǔn)篩選導(dǎo)致罕見病的基因變異，效率提升20倍，且在模擬和真實病例中的準(zhǔn)確率分別達(dá)到99%和98%。

梁倫綱表示，目前GeneT在完成初步分析后，最終確診還需要專家把關(guān)。

資料顯示，在人工智能大模型的助力下，罕見病患者的確診時間有望從數(shù)年縮短到4周以內(nèi)，這使得絕大部分罕見病無特效藥的“冰山”開始松動。

數(shù)據(jù)顯示，我國2017—2022年期間的在研罕見病藥物數(shù)量大幅增加，年均增長率達(dá)34%。然而，《中國臨床藥學(xué)雜志》的一項研究顯示，約43.9%罕見病藥物臨床試驗實際入組人數(shù)小于目標(biāo)入組人數(shù)。

在國家罕見病登記系統(tǒng)的支持下，罕見病臨床隊列相繼建立，以推動相關(guān)領(lǐng)域藥物研發(fā)。“這讓罕見病患者得到早診斷。”梁倫綱表示，罕見病“被看見”，將緩解罕見病藥物研發(fā)臨床隊列稀缺的問題，為罕見病藥物研發(fā)提供有力支撐。

專家認(rèn)為，未來3—5年，我國將進入AI藥物研發(fā)快速發(fā)展階段，人工智能技術(shù)將肩負(fù)起分子優(yōu)化、合成路線設(shè)計以及自動生成、自動分析、自動篩選的全流程研究工作。

“我們期待第一個AI設(shè)計研發(fā)的藥物能夠盡快獲批上市。成果轉(zhuǎn)化和落地應(yīng)用仍舊是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的‘命門’。”席建忠說。

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采寫：本報記者 張佳星

策劃：劉 恕 李 坤