從七大關(guān)鍵點(diǎn)看藥品上市許可持有人制度

備受業(yè)內(nèi)關(guān)注與期待的《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（以下簡(jiǎn)稱試點(diǎn)方案）于日前經(jīng)國(guó)務(wù)院同意發(fā)布，這是繼國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)），以及全國(guó)人大常務(wù)委員會(huì)《關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》發(fā)布后，有關(guān)上市許可持有人制度真正落地的標(biāo)志性文件，試點(diǎn)方案充分體現(xiàn)了藥品注冊(cè)管理制度向上市許可持有人制度轉(zhuǎn)變的核心理念，即鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)，優(yōu)化資源配置，落實(shí)主體責(zé)任。該方案關(guān)鍵點(diǎn)如下：

第一，改變藥品批準(zhǔn)文號(hào)與生產(chǎn)企業(yè)捆綁的模式。

以往，我國(guó)實(shí)行藥品批準(zhǔn)文號(hào)與生產(chǎn)企業(yè)捆綁模式，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)無(wú)法獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，藥品上市前后全生命周期安全性有效性保證責(zé)任主體不明。試點(diǎn)方案中，上市許可持有人范圍包括了藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員沒有藥品生產(chǎn)資質(zhì)，也可以申報(bào)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和藥品上市申請(qǐng)，取得藥品上市許可和藥品批準(zhǔn)文號(hào)；但在提交藥品上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)提交受托生產(chǎn)企業(yè)信息及藥品質(zhì)量安全責(zé)任承諾書，擔(dān)保協(xié)議或保險(xiǎn)合同等能夠證明具備申請(qǐng)持有人能力的相關(guān)資料。

第二，上市許可持有人資質(zhì)依申請(qǐng)獲得。

試點(diǎn)方案中明確了申請(qǐng)人和持有人條件，對(duì)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員提出了限制條件，主要包括區(qū)域限制和責(zé)任承擔(dān)能力限制。對(duì)于藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)設(shè)立和科研人員工作地點(diǎn)均應(yīng)在10個(gè)試點(diǎn)省（市）行政區(qū)域內(nèi)，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備依法獨(dú)立承擔(dān)責(zé)任能力，科研人員應(yīng)具備中國(guó)國(guó)籍。申請(qǐng)中應(yīng)提交相應(yīng)的資質(zhì)證明文件和藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件，包括責(zé)任承諾書、擔(dān)保協(xié)議和保險(xiǎn)合同等。

第三，允許跨試點(diǎn)區(qū)域委托生產(chǎn)。

允許申請(qǐng)持有人與生產(chǎn)企業(yè)不是同一主體，有利于申請(qǐng)持有人承擔(dān)全生命周期的藥品安全性有效性保證責(zé)任義務(wù)，有利于資源優(yōu)化配置。試點(diǎn)方案中明確允許申請(qǐng)持有人在10個(gè)試點(diǎn)區(qū)域內(nèi)優(yōu)化生產(chǎn)資源配置，允許持有人委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，體現(xiàn)了上市許可制度的優(yōu)勢(shì)，即由持有人根據(jù)市場(chǎng)需求決定資源的配置方式，給予持有人高度的自主權(quán)。

第四，簡(jiǎn)化技術(shù)轉(zhuǎn)讓與受托生產(chǎn)企業(yè)審批。

試點(diǎn)方案允許臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或上市許可申請(qǐng)批準(zhǔn)前后變更持有人和生產(chǎn)企業(yè)，并規(guī)定了變更申請(qǐng)程序。方案規(guī)定變更持有人以補(bǔ)充申請(qǐng)方式辦理，相當(dāng)于原來(lái)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓審批，意味著藥品安全性有效性保證責(zé)任和義務(wù)的轉(zhuǎn)移。而變更生產(chǎn)企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)則屬于生產(chǎn)場(chǎng)地變更范圍，相當(dāng)于原來(lái)的委托生產(chǎn)審批，應(yīng)根據(jù)已有規(guī)定實(shí)行相應(yīng)的基于風(fēng)險(xiǎn)的審批管理。持有人和生產(chǎn)企業(yè)變更由原來(lái)的獨(dú)立行政許可，轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜性S可的補(bǔ)充申請(qǐng)，是簡(jiǎn)化行政許可的重要體現(xiàn)。

第五，試點(diǎn)范圍涉及面廣，涵蓋了化學(xué)藥品、中藥和生物制品。

與試點(diǎn)方案征求意見稿相比，藥品品種試點(diǎn)范圍擴(kuò)大，既考慮了新舊注冊(cè)分類，也考慮了新藥和仿制藥（具體見試點(diǎn)方案）。上市許可持有人制度對(duì)于各類藥品無(wú)本質(zhì)差異，主要優(yōu)勢(shì)在于明確責(zé)任主體，減少資源重復(fù)建設(shè)，鼓勵(lì)創(chuàng)新。對(duì)于新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，持有人不再受自身生產(chǎn)資質(zhì)的限制，可以盡快的通過(guò)委托生產(chǎn)方式將藥品產(chǎn)業(yè)化，但需要承擔(dān)因此帶來(lái)的專利等技術(shù)秘密泄露的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于仿制藥，持有人不必再去提交重復(fù)藥品上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)文號(hào)，這將有利于培育一些質(zhì)量體系完善、社會(huì)信譽(yù)好、專注于委托生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。可以預(yù)見的是，在試點(diǎn)工作期間，試點(diǎn)區(qū)域內(nèi)的藥品重復(fù)申請(qǐng)數(shù)量將有所減少。

第六，申請(qǐng)人、持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任明晰。

申請(qǐng)人、持有人是藥品上市許可的責(zé)任主體，承擔(dān)藥品全生命周期的安全性有效性保證義務(wù)，包括注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)、質(zhì)量追溯、信息公開等，某些義務(wù)可以與生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行約定，但最終責(zé)任應(yīng)該由申請(qǐng)持有人承擔(dān)。試點(diǎn)方案強(qiáng)化申請(qǐng)人和持有人的主體責(zé)任，建立藥品質(zhì)量安全責(zé)任追究的利益鏈條，申請(qǐng)人在選擇研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等合作伙伴時(shí)將更加慎重，以避免日后出現(xiàn)藥品質(zhì)量安全法律責(zé)任糾紛。可以預(yù)期，試點(diǎn)方案將有助于企業(yè)和個(gè)人行為規(guī)范和誠(chéng)信體系的建立。

第七，藥品上市后監(jiān)督管理措施有力。

試點(diǎn)涉及跨區(qū)域監(jiān)管問(wèn)題，即持有人與生產(chǎn)企業(yè)所在地不在一個(gè)試點(diǎn)區(qū)域，方案中采取兩者所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門聯(lián)合延伸監(jiān)管模式。在監(jiān)管措施上，引入約談、告誡信、限期整改、修訂說(shuō)明書、限制使用、召回、撤銷批準(zhǔn)證明文件，暫停研制、生產(chǎn)、銷售、使用等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并對(duì)持有人和生產(chǎn)企業(yè)追責(zé)，同時(shí)追究相關(guān)責(zé)任人責(zé)任。多種風(fēng)險(xiǎn)控制措施聯(lián)合使用，由單位追責(zé)擴(kuò)展至個(gè)人追責(zé)，是建立藥品上市許可責(zé)任體系的有效機(jī)制。

總之，試點(diǎn)方案借鑒和吸納了國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)化申請(qǐng)人與持有人責(zé)任主體地位，體現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的藥品質(zhì)量全生命周期控制理念，必將激發(fā)藥物創(chuàng)新積極性，優(yōu)化資源配置，重塑并促進(jìn)我國(guó)藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

作者簡(jiǎn)介：

楊悅，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師。是我國(guó)第一位藥事管理方向藥學(xué)博士學(xué)位獲得者。主要從事藥事法規(guī)與藥品政策研究研究。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品管理法》修訂專家組成員，參與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品管理法》修訂研究工作，近年來(lái)的主持的課題主要涉及藥品管理法修訂、藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗(yàn)管理制度、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理、突發(fā)事件應(yīng)急管理等領(lǐng)域。目前為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修學(xué)院專家；國(guó)家藥品抽驗(yàn)評(píng)審專家；商務(wù)部中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)專家，遼寧省食安辦食品安全風(fēng)險(xiǎn)管理專業(yè)委會(huì)主任委員。