專家表示慢性乙肝實(shí)現(xiàn)“臨床治愈”

上周四是“世界肝炎日”，廣東省作為中國(guó)乙肝第一大省，肝炎治療再次成為公眾話題。在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的乙肝科普活動(dòng)中，記者了解到，中國(guó)肝炎防治基金會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)在去年10月發(fā)布了新版中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》（簡(jiǎn)稱《指南》），首次提出乙肝“臨床治愈”，明確將停止治療后的持久應(yīng)答、表面抗原消失并伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善作為治療目標(biāo)，專家表示，這意味著慢性乙肝進(jìn)入“治愈時(shí)代”。

乙肝臨床治愈“給病人一個(gè)機(jī)會(huì)”

慢性乙肝可以實(shí)現(xiàn)臨床治愈即表面抗原（HBsAg）清除，這一概念逐漸被國(guó)內(nèi)外乙肝治療領(lǐng)域的專家廣為接受。

“我們對(duì)乙肝的治療經(jīng)歷了‘對(duì)癥治療’向‘抗病毒治療’的轉(zhuǎn)變，抗病毒治療早期旨在將病毒控制住，而新版《指南》中提出的‘臨床治愈’則旨在清除病毒，實(shí)現(xiàn)治愈。”據(jù)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科主任醫(yī)師徐啟桓教授介紹說(shuō)，“提出‘臨床治愈’意義很大”，以往患者有再大意愿治療乙肝，技術(shù)水平也達(dá)不到，“我們做醫(yī)生的感到很惋惜”。

徐教授說(shuō)，“臨床治愈”最直觀的表現(xiàn)就是停藥不會(huì)復(fù)發(fā)，具體的標(biāo)準(zhǔn)包括DNA轉(zhuǎn)陰、乙肝病毒停止復(fù)制、E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換和表面抗原轉(zhuǎn)陰，其中最關(guān)鍵的因素就是表面抗原轉(zhuǎn)陰。

聚乙二醇干擾素的應(yīng)用是實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈的關(guān)鍵。徐教授介紹，有數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)48周長(zhǎng)效干擾素治療，60%優(yōu)勢(shì)患者可獲得“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)“小三陽(yáng)”，10%左右能完全清除病毒，實(shí)現(xiàn)治愈。使用口服核苷類藥物的患者，如果實(shí)現(xiàn)了病毒轉(zhuǎn)陰、“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)“小三陽(yáng)”，且表面抗原水平較低，也可以嘗試切換使用干擾素，部分病人可將病毒完全清除，實(shí)現(xiàn)安全停藥。

“在我接觸的患者中，平均每年有10-20名患者能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，接受干擾素治療后最長(zhǎng)有七八年未復(fù)發(fā)的”，最讓徐教授印象深刻的是幾年前，一位年輕女性患者，大學(xué)剛畢業(yè)，23歲，檢查發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）200多，超出正常上限5倍，為乙肝大三陽(yáng)。考慮到該患者以后要結(jié)婚生子，建議她接受干擾素治療，在治療24周后，“大三陽(yáng)”轉(zhuǎn)“小三陽(yáng)”，繼續(xù)接受治療后表面抗原轉(zhuǎn)陰，現(xiàn)在這位患者已經(jīng)停藥四五年，定期復(fù)查，情況良好，有表面抗體、DNA陰性、肝功能正常。女孩很感激，現(xiàn)在已經(jīng)結(jié)婚，準(zhǔn)備懷孕了。

干擾素“抗病毒+控制免疫”二效合一

據(jù)了解，慢乙肝是由乙肝病毒在體內(nèi)不斷復(fù)制而引起的長(zhǎng)期進(jìn)展性、免疫性疾病。因此，在抗病毒時(shí)提升機(jī)體免疫力，使患者獲得持久的免疫控制，是實(shí)現(xiàn)臨床治愈、降低肝硬化、肝癌發(fā)生率的關(guān)鍵。

目前，抗病毒治療方法主要有核苷類藥物、干擾素兩大類。前者只能單一抑制病毒，獲得E抗原血清轉(zhuǎn)換率較低，療效依賴于持續(xù)給藥，一旦停藥，復(fù)發(fā)率高于50%。而干擾素治療不僅可以抗病毒，還能激發(fā)人體自身免疫力，使患者有較高和持久的E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答，甚至清除病毒。

徐教授形象地將干擾素的作用機(jī)制比作“帶兵殺敵”，病毒是“敵人”，免疫力是“兵力”，核苷類藥物只能減少“敵人”，干擾素在消滅“敵人”的同時(shí)還能增強(qiáng)自身“兵力”，“當(dāng)然更易打勝仗”。

為此，徐教授建議，慢性乙肝患者在條件允許的情況下首選干擾素治療法。根據(jù)新版《指南》，ALT動(dòng)態(tài)上升可判斷慢乙肝治療時(shí)機(jī)，當(dāng)ALT水平持續(xù)或間隙升高（即免疫清除期）便是最佳治療時(shí)機(jī)，此時(shí)接受干擾素治療，治愈的希望比較大。

核苷類似物不能輕易停藥，否則易復(fù)發(fā)

徐教授還特別談到以往治療中的一個(gè)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，曾經(jīng)有一位男性患者，從17歲發(fā)病開(kāi)始便服用口服藥抗病毒，病情一直穩(wěn)定，DNA陰轉(zhuǎn)、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，連續(xù)兩次每半年查一次仍然達(dá)標(biāo)，按照當(dāng)時(shí)《指南》規(guī)定完全可以停藥。25歲時(shí)，他為了備孕，短暫停藥，結(jié)果不到3個(gè)月，妻子剛懷上孕，病情突然復(fù)發(fā)，最后發(fā)展為重型乙肝，一度被送進(jìn)ICU搶救，現(xiàn)在雖然命已保住，但肝功能失代償，需要終身治療，也不能換用干擾素療法。

這樣的案例提醒我們，口服抗病毒藥一旦吃上，很難停下來(lái)。如果病人為肝硬化患者，則需終身治療。當(dāng)然患者不應(yīng)因此害怕口服藥，核苷類似物還是有一定優(yōu)勢(shì)的，比如抑制DNA很快，有重癥風(fēng)險(xiǎn)病人尤為適宜，且服用方便，不良反應(yīng)較輕；缺點(diǎn)是血清學(xué)轉(zhuǎn)換比較慢，服藥時(shí)間長(zhǎng)，部分患者長(zhǎng)期服藥有耐藥風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，按照此類藥物的基本療程規(guī)律，在我國(guó)一般很少低于4年的治療時(shí)間。否則，由于鞏固時(shí)間太短，易發(fā)生復(fù)發(fā)。

干擾素治療副作用強(qiáng)，并非人人都適合

必須明確的是，與口服藥相比，干擾素治療法短期內(nèi)費(fèi)用較高，副作用也比較明顯，不是所有患者都適用。

據(jù)徐教授介紹，使用干擾素治療初期可能會(huì)出現(xiàn)流感樣癥狀，比如發(fā)燒頭痛等，這種狀況在注射第一針時(shí)尤其明顯，隨著治療進(jìn)展逐漸減輕。治療過(guò)程中還可能伴有胃口下降、消瘦、脫發(fā)、失眠等癥狀，甚至導(dǎo)致患者精神狀態(tài)差，有少數(shù)病人出現(xiàn)抑郁傾向。

干擾素通過(guò)促進(jìn)免疫力抑制病毒，會(huì)誘發(fā)患者潛在疾病，如糖尿病、甲亢、風(fēng)濕等，在使用干擾素前，要進(jìn)行禁忌癥篩查。

徐教授說(shuō)，有患者因?yàn)椴涣私飧蓴_素可能出現(xiàn)的副作用，誤以為出現(xiàn)發(fā)燒不適癥狀就“不適合”打干擾素，進(jìn)而放棄這一治療方式。患者和醫(yī)生之間保持良好的溝通很重要，患者出現(xiàn)什么不適，應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生詢問(wèn)。

乙肝可以臨床治愈但不能徹底根治

不過(guò)患者需要清醒認(rèn)識(shí)到的是，乙肝可以臨床治愈，但目前還不能實(shí)現(xiàn)徹底根治。

2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南中明確表示“停藥后持久的表面抗原（HBsAg）清除“是慢性乙肝治療的理想終點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)長(zhǎng)效干擾素一年的治療能幫助3%-11%慢乙肝患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。在最新中國(guó)乙肝防治指南中，中國(guó)肝病專家沿用歐洲肝病學(xué)會(huì)的提法，提出乙肝治療的理想的終點(diǎn)是：乙肝患者經(jīng)過(guò)恰當(dāng)治療，停藥后獲得持久的HBsAg消失，也就是“臨床治愈”。

“徹底根治”尚不能實(shí)現(xiàn)，根本原因是乙肝病毒不停復(fù)制，我們目前的手段無(wú)法徹底清除共價(jià)閉合環(huán)狀（ccc）DNA，cccDNA是慢性乙肝持續(xù)感染的元兇，作為病毒復(fù)制的中介，其在宿主肝細(xì)胞核內(nèi)以微染色體的形式存在，目前的治療手段難以將其徹底清除，從而達(dá)到慢性乙肝的徹底治愈。

另外要提醒的是，如果停藥后HBV DNA和肝功能能夠長(zhǎng)期保持正常，就可以認(rèn)為是臨床治愈了。但這種情況卻很少見(jiàn)，大部分患者在停藥后都會(huì)面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一旦復(fù)發(fā)，就會(huì)出現(xiàn)HBV DNA再次升高，并伴有肝功異常，嚴(yán)重者則會(huì)出現(xiàn)肝衰竭，甚至危及生命。

因此，國(guó)內(nèi)專家共識(shí)把長(zhǎng)期服藥維持HBV DNA測(cè)不到作為基本終點(diǎn)。也就是說(shuō)，對(duì)于大多數(shù)乙肝病人而言，長(zhǎng)期服用抗病毒藥物，保持HBV DNA陰性、肝功正常，才是最有可能實(shí)現(xiàn)的治療目標(biāo)。只有這樣，才能保證大多數(shù)乙肝病人一生不出現(xiàn)肝硬化、肝癌。如果，奢談治愈可能會(huì)讓很多乙肝病人糾結(jié)于如何盡快停藥，只會(huì)讓患者更焦慮，不利于規(guī)范治療。

■健康提示

年輕女性使用干擾素療效更好

干擾素治療法的效果因性別、年齡、免疫水平、病情程度有所差異，徐教授說(shuō)，“從目前臨床來(lái)看，年輕的女性患者，適用干擾素治療，收效會(huì)比較明顯”。

為什么這樣說(shuō)？一方面是受體內(nèi)激素的影響，女性接受干擾素治療的效果優(yōu)于男性；再則，研究顯示，20、30歲的患者治愈率較高，這個(gè)群體通常轉(zhuǎn)氨酶水平高、免疫功能活躍，有些患者的轉(zhuǎn)氨酶水平可超過(guò)正常上限的5倍以上。干擾素通過(guò)激發(fā)人體自身免疫力抑制病毒，免疫力強(qiáng)的患者使用干擾素治療能夠獲得更好的效果，甚至清除病毒，徐教授將這一過(guò)程比喻為“火上澆油”。

此外，病毒定量較低、病毒復(fù)試能力較弱的患者，使用干擾素治療效果也相對(duì)較好，“同樣的兵力，敵人少了，更容易打勝仗嘛”，徐教授如是說(shuō)。（記者李劼 實(shí)習(xí)生錢晨）