廣東科學(xué)家發(fā)現(xiàn)鼻咽癌新易感基因

廣東科學(xué)家與素有“廣東瘤”之稱的鼻咽癌“較勁”，又有新收獲！記者從中山大學(xué)腫瘤防治中心獲悉，由曾益新院士、貝錦新研究員領(lǐng)銜的跨國(guó)研究團(tuán)隊(duì)接連發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的鼻咽癌易感基因，并找到NK/T淋巴瘤的重要易感基因，從而取得了NK/T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)研究重大突破。上述兩項(xiàng)重大科研成果分別于7月20日、7月26日在線發(fā)表于《人類分子遺傳學(xué)》（Human Molecular Genetics）和影響因子為26.509的國(guó)際著名腫瘤學(xué)雜志《Lancet Oncology》。

鼻咽癌

尋找易感基因有助早期診斷

鼻咽癌是多發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤，高發(fā)于我國(guó)廣東、廣西、湖南、香港、澳門等地。臨床研究表明，早期患者總體療效好，五年生存率達(dá)90%。但現(xiàn)實(shí)是，絕大部分患者就診時(shí)處于晚期，療效差，五年生存率約為50%。

據(jù)中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)平臺(tái)負(fù)責(zé)人、博士生導(dǎo)師貝錦新介紹，高危人群篩選和早期診斷是鼻咽癌防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。尋找鼻咽癌致病因素是進(jìn)行發(fā)病預(yù)測(cè)、篩選高危人群和實(shí)現(xiàn)早期診斷的重要基礎(chǔ)。

二十年前，曾益新院士牽頭布局了鼻咽癌易感基因篩查和預(yù)測(cè)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃，建立了鼻咽癌樣本資源和基因數(shù)據(jù)庫，通過對(duì)大規(guī)模人群樣本量的鼻咽癌易感基因篩查研究，在2014年確立了11個(gè)和鼻咽癌發(fā)病密切相關(guān)的基因位點(diǎn)。

貝錦新表示，中大腫瘤防治中心聯(lián)合北京醫(yī)院、北京蛋白組研究中心、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、新加坡基因組研究中心和新加坡國(guó)立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，在前述研究的基礎(chǔ)上，利用個(gè)體基因組中單核苷酸多態(tài)性（SNP）信息，通過增加樣本量和提高統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，在7046例鼻咽癌患者和8570例正常對(duì)照人群中驗(yàn)證更多的候選易感基因。最終，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的鼻咽癌易感SNP位點(diǎn)rs401681（TERT/CLPTM1L）和rs6498114（CIITA）。

新發(fā)現(xiàn)將用于

優(yōu)化“預(yù)警芯片”

很多人都已知道，EB病毒與鼻咽癌的發(fā)病有密切關(guān)系。中大腫瘤防治中心團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究揭示，個(gè)體在易感基因位點(diǎn)的序列差異，可能影響其端粒酶活性、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，最終導(dǎo)致鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異。以往的研究提示，EB病毒編碼基因與這些易感基因存在一定程度的功能聯(lián)系，再次提示鼻咽癌發(fā)生過程中EB病毒所扮演的重要角色。貝錦新表示，接下來，該團(tuán)隊(duì)將致力于分析低頻率和罕見的基因變異與鼻咽癌發(fā)病的關(guān)系。

記者獲悉，2015年，中大腫瘤防治中心推出了“鼻咽癌易感基因檢測(cè)預(yù)警芯片”，通過唾液來檢測(cè)11個(gè)鼻咽癌易感基因位點(diǎn)，來預(yù)測(cè)鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。該芯片的準(zhǔn)確度高達(dá)93.19%，敏感度為66.25%。貝錦新表示，這次發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)新易感基因，將有望被加入芯片檢測(cè)項(xiàng)目，用于優(yōu)化芯片的預(yù)警能力。

NK/T淋巴瘤：攜帶易感基因

患病風(fēng)險(xiǎn)高2.4倍

結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（簡(jiǎn)稱“NK/T細(xì)胞淋巴瘤”）是一類同樣與EB病毒“有染”的惡性淋巴瘤。貝錦新團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多個(gè)國(guó)際研究機(jī)構(gòu)科學(xué)家的新發(fā)現(xiàn)首次明確，HLA-DPB1是NK/T細(xì)胞淋巴瘤的重要易感基因。這也是該病的重要易感基因首次被發(fā)現(xiàn)。研究顯示，攜帶一份該風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)⒃黾咏�一倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶者相對(duì)不攜帶易感基因的群體風(fēng)險(xiǎn)將增加2.4倍。該研究成果被評(píng)價(jià)為“NK/T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的重大突破”。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一類常見侵犯淋巴結(jié)外，具有特殊形態(tài)學(xué)、免疫表型和生物學(xué)行為的罕見惡性腫瘤，在亞洲和拉丁美洲人群中發(fā)病率較高，這意味著該病具有遺傳易感性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤病情進(jìn)展迅速，早期患者五年總生存率可達(dá)70%，而大部分患者處于晚期，5年總生存率低于50%。因此，科學(xué)家致力于發(fā)現(xiàn)NK/T細(xì)胞淋巴瘤致病相關(guān)因素，為疾病早期診斷和精準(zhǔn)治療提供重要依據(jù)。

流行病學(xué)研究結(jié)果提示，EB病毒感染與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病相關(guān)。但此前，科學(xué)家一直無法明確NK/T細(xì)胞淋巴瘤的遺傳易感基因。中山大學(xué)腫瘤防治中心、中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，中國(guó)香港以及新加坡、日本、美國(guó)、英國(guó)、瑞典等多家機(jī)構(gòu)的研究人員組成國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)。研究利用全基因組基因分型技術(shù)，比較189例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者和957例對(duì)照的基因型，發(fā)現(xiàn)6號(hào)染色體HLA-DPB1基因區(qū)域中的遺傳變異位點(diǎn)rs9277378與NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病關(guān)聯(lián)最為顯著。

抵御EB病毒

不同個(gè)體細(xì)胞能力有高低

據(jù)貝錦新介紹，該研究的意義還在于，對(duì)與EB病毒相關(guān)的幾種惡性腫瘤的遺傳學(xué)研究成果進(jìn)行了比較。“我們發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌的遺傳易感基因主要位于HLAI類、HLA-DQ和HLA-DR基因，霍奇金氏淋巴瘤遺傳易感基因主要位于HLA I類、HLA-DRA和HLA-DPB2基因，而NK/T細(xì)胞淋巴瘤的遺傳易感基因則是HLA-DPB1基因。”他認(rèn)為，這提示雖然與EB病毒“有染”但上述疾病具有截然不同的致病機(jī)制，另一種可能則是不同組織細(xì)胞在抵御EB病毒感染和致癌的能力上存在差異。

這項(xiàng)研究為進(jìn)一步研發(fā)NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供依據(jù)，有助于篩選高危人群，最終提高其早診率。該研究成果有助于了解NK/T細(xì)胞淋巴瘤的致病因素和致病機(jī)制，并為將來提高NK/T細(xì)胞淋巴瘤的免疫治療提供思路。（記者任珊珊 通訊員黃金娟 歐曉芳）