日前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)多重性問(wèn)題指導(dǎo)原則（試行）》《藥物臨床試驗(yàn)協(xié)變量校正指導(dǎo)原則》《藥物臨床試驗(yàn)亞組分析指導(dǎo)原則（試行）》和《藥物臨床試驗(yàn)富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》多個(gè)和藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)的指導(dǎo)原則，為藥物臨床試驗(yàn)中相關(guān)問(wèn)題的解決提供指導(dǎo)意見(jiàn)。上述指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起實(shí)施。

臨床試驗(yàn)中普遍存在的多重性問(wèn)題，指在一項(xiàng)完整的研究中，需要經(jīng)過(guò)不止一次統(tǒng)計(jì)推斷（多重檢驗(yàn)）對(duì)研究結(jié)論做出決策的相關(guān)問(wèn)題，如多組間比較等。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，將總I類(lèi)錯(cuò)誤率（FWER）控制在合理水平是統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本準(zhǔn)則，而有的多重性問(wèn)題可以導(dǎo)致FWER膨脹。《藥物臨床試驗(yàn)多重性問(wèn)題指導(dǎo)原則（試行）》主要闡述了常見(jiàn)的多重性問(wèn)題和相應(yīng)的決策策略，介紹了常用的多重性調(diào)整方法和多重性分析方法，旨在為確證性藥物臨床試驗(yàn)中如何控制FWER 提供指導(dǎo)意見(jiàn)。

在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，除處理因素外，還存在其他協(xié)變量，如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)不進(jìn)行有效控制，或在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)不進(jìn)行合理的校正，則可能使檢驗(yàn)效能降低，或使療效估計(jì)產(chǎn)生偏倚。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、疾病特征、社會(huì)學(xué)因素以及研究中心等都可能是協(xié)變量，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中協(xié)變量校正的主要目的是減少終點(diǎn)變量中與處理因素?zé)o關(guān)的冗余變異，從而使療效估計(jì)更加精確。此次發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)協(xié)變量校正指導(dǎo)原則》包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)中有關(guān)協(xié)變量的考慮、校正協(xié)變量的統(tǒng)計(jì)分析方法等內(nèi)容，旨在闡明確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中協(xié)變量的處理原則，并為試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、臨床試驗(yàn)報(bào)告中如何處理和解讀重要的協(xié)變量提供建議。

參與臨床試驗(yàn)的患者受遺傳學(xué)、合并用藥等因素的影響，往往具有不同程度的異質(zhì)性，從而可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物在不同患者中的療效不同。臨床試驗(yàn)中將具有不同特征的患者分組，是探索不同患者人群之間療效差異的直觀方法，同時(shí)也是獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不可缺少的一部分。《藥物臨床試驗(yàn)亞組分析指導(dǎo)原則（試行）》闡述了亞組的識(shí)別和定義、亞組分析的類(lèi)型、一般考慮以及確證性臨床試驗(yàn)中的亞組分析等內(nèi)容，旨在為申辦者在臨床試驗(yàn)中對(duì)亞組分析進(jìn)行正確設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)性建議。

臨床試驗(yàn)中的富集，是指根據(jù)受試者的某些特征，前瞻性地精準(zhǔn)定義從試驗(yàn)藥物中獲益最大化的目標(biāo)人群。臨床試驗(yàn)中有多種選擇受試者的富集策略，例如，可以選擇對(duì)現(xiàn)有藥物治療效果不明顯而可能對(duì)試驗(yàn)藥物敏感的受試者。《藥物臨床試驗(yàn)富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》闡述了常用的富集策略與設(shè)計(jì)的原理與方法、各自的優(yōu)缺點(diǎn)，并從實(shí)際應(yīng)用和監(jiān)管角度說(shuō)明需要考慮的關(guān)鍵問(wèn)題。

隨著創(chuàng)新引領(lǐng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)數(shù)量逐年攀升，僅2019年，藥審中心就受理了1類(lèi)創(chuàng)新藥的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)302個(gè)品種，較2018年增長(zhǎng)了26.4%，目前許多創(chuàng)新藥研發(fā)正處于臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。（記者落楠）