日前，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布《藥物臨床試驗多重性問題指導(dǎo)原則（試行）》《藥物臨床試驗協(xié)變量校正指導(dǎo)原則》《藥物臨床試驗亞組分析指導(dǎo)原則（試行）》和《藥物臨床試驗富集策略與設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》多個和藥物臨床試驗有關(guān)的指導(dǎo)原則，為藥物臨床試驗中相關(guān)問題的解決提供指導(dǎo)意見。上述指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起實施。

臨床試驗中普遍存在的多重性問題，指在一項完整的研究中，需要經(jīng)過不止一次統(tǒng)計推斷（多重檢驗）對研究結(jié)論做出決策的相關(guān)問題，如多組間比較等。對于確證性臨床試驗，將總I類錯誤率（FWER）控制在合理水平是統(tǒng)計學(xué)的基本準(zhǔn)則，而有的多重性問題可以導(dǎo)致FWER膨脹。《藥物臨床試驗多重性問題指導(dǎo)原則（試行）》主要闡述了常見的多重性問題和相應(yīng)的決策策略，介紹了常用的多重性調(diào)整方法和多重性分析方法，旨在為確證性藥物臨床試驗中如何控制FWER 提供指導(dǎo)意見。

在隨機(jī)對照臨床試驗中，除處理因素外，還存在其他協(xié)變量，如果在試驗設(shè)計時不進(jìn)行有效控制，或在統(tǒng)計分析時不進(jìn)行合理的校正，則可能使檢驗效能降低，或使療效估計產(chǎn)生偏倚。人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)、疾病特征、社會學(xué)因素以及研究中心等都可能是協(xié)變量，隨機(jī)對照試驗中協(xié)變量校正的主要目的是減少終點變量中與處理因素?zé)o關(guān)的冗余變異，從而使療效估計更加精確。此次發(fā)布的《藥物臨床試驗協(xié)變量校正指導(dǎo)原則》包括試驗設(shè)計中有關(guān)協(xié)變量的考慮、校正協(xié)變量的統(tǒng)計分析方法等內(nèi)容，旨在闡明確證性隨機(jī)對照臨床試驗中協(xié)變量的處理原則，并為試驗設(shè)計、統(tǒng)計分析、臨床試驗報告中如何處理和解讀重要的協(xié)變量提供建議。

參與臨床試驗的患者受遺傳學(xué)、合并用藥等因素的影響，往往具有不同程度的異質(zhì)性，從而可能導(dǎo)致試驗藥物在不同患者中的療效不同。臨床試驗中將具有不同特征的患者分組，是探索不同患者人群之間療效差異的直觀方法，同時也是獲益-風(fēng)險評估不可缺少的一部分。《藥物臨床試驗亞組分析指導(dǎo)原則（試行）》闡述了亞組的識別和定義、亞組分析的類型、一般考慮以及確證性臨床試驗中的亞組分析等內(nèi)容，旨在為申辦者在臨床試驗中對亞組分析進(jìn)行正確設(shè)計、實施和評價提供指導(dǎo)性建議。

臨床試驗中的富集，是指根據(jù)受試者的某些特征，前瞻性地精準(zhǔn)定義從試驗藥物中獲益最大化的目標(biāo)人群。臨床試驗中有多種選擇受試者的富集策略，例如，可以選擇對現(xiàn)有藥物治療效果不明顯而可能對試驗藥物敏感的受試者。《藥物臨床試驗富集策略與設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》闡述了常用的富集策略與設(shè)計的原理與方法、各自的優(yōu)缺點，并從實際應(yīng)用和監(jiān)管角度說明需要考慮的關(guān)鍵問題。

隨著創(chuàng)新引領(lǐng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，我國藥物臨床試驗申請數(shù)量逐年攀升，僅2019年，藥審中心就受理了1類創(chuàng)新藥的新藥臨床試驗申請302個品種，較2018年增長了26.4%，目前許多創(chuàng)新藥研發(fā)正處于臨床試驗的關(guān)鍵節(jié)點。（記者落楠）