1月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》），加強(qiáng)藥品上市后變更管理。

這是我國(guó)首部專門針對(duì)藥品上市后變更設(shè)置的規(guī)范性文件。《辦法》緊扣《疫苗管理法》和新修訂《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行制度銜接，明確藥品上市后變更的管理要求，規(guī)定由藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）承擔(dān)藥品上市后變更的主體責(zé)任。

鼓勵(lì)依法依規(guī)變更

制藥技術(shù)與科技進(jìn)步和工業(yè)發(fā)展息息相關(guān)，新技術(shù)、新方法、新科技成果的不斷應(yīng)用必然帶來(lái)藥品上市后變更。藥品上市后變更貫穿藥品全生命周期。

“企業(yè)主動(dòng)變更和被動(dòng)變更的情況都會(huì)發(fā)生，應(yīng)該科學(xué)合理看待變更。”中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心執(zhí)行副主任邵蓉表示。據(jù)浙江省藥監(jiān)局副局長(zhǎng)邵元昌介紹，2019年浙江省共受理企業(yè)變更申請(qǐng)1100件。《辦法》對(duì)藥品上市后變更的態(tài)度鮮明，鼓勵(lì)依法依規(guī)變更。《辦法》第三條指出，持有人應(yīng)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

在藥品上市許可持有人制度全面實(shí)施背景下，《辦法》明確，持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別。《辦法》特別指出，藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。對(duì)此，江蘇省藥監(jiān)局藥品安全總監(jiān)于萌深表贊同：“企業(yè)對(duì)自己的產(chǎn)品最清楚，對(duì)變更也最清楚，理應(yīng)是變更的責(zé)任主體。”浙江醫(yī)藥股份有限公司副總裁、質(zhì)量總監(jiān)朱金林也表示，持有人理應(yīng)是變更管理的責(zé)任主體。

對(duì)變更實(shí)施分類管理

在具體實(shí)踐中，藥品上市后變更包括持有人變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、生產(chǎn)工藝變更等多種情形。

之前的法規(guī)文件中規(guī)定，生產(chǎn)場(chǎng)地變更，企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場(chǎng)地需提交補(bǔ)充申請(qǐng)，委托生產(chǎn)等生產(chǎn)單位變更由省級(jí)藥品監(jiān)管部門審批。生產(chǎn)工藝變更，改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，需報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心審核批準(zhǔn)；對(duì)于企業(yè)判定不影響藥品質(zhì)量的變更，要求在藥品再注冊(cè)前報(bào)省級(jí)藥監(jiān)局備案。“之前關(guān)于變更的規(guī)定散落在不同法規(guī)中，企業(yè)期待對(duì)變更進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范管理。”浙江華海藥業(yè)股份有限公司總裁助理林麗紅表示。

新修訂《藥品管理法》對(duì)藥品上市后變更的管理發(fā)生了變化，規(guī)定持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可；對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更實(shí)行分類管理。

《辦法》將藥品上市后變更分為注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。對(duì)于注冊(cè)管理事項(xiàng)變更，根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更，分別按照《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。對(duì)于生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

明晰變更管理路徑

在實(shí)踐中，持有人變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更和生產(chǎn)過(guò)程中的變更常常伴隨在一起，變更申請(qǐng)路徑也不盡相同。《辦法》統(tǒng)籌持有人變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更和生產(chǎn)過(guò)程中的變更路徑，便于持有人實(shí)際操作。

《辦法》規(guī)定，申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應(yīng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。轉(zhuǎn)讓的藥品通過(guò)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地包括持有人自有的生產(chǎn)場(chǎng)地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴(kuò)建。

境內(nèi)持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更以及境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）的，由持有人向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出申請(qǐng)，按要求辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，省級(jí)藥品監(jiān)管部門憑變更后《藥品生產(chǎn)許可證》對(duì)注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件相關(guān)信息進(jìn)行更新。境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，且變更后場(chǎng)地仍在境外的，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。《辦法》要求，生產(chǎn)場(chǎng)地變更后，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)與原藥品一致，持有人應(yīng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。

此外，藥品生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的變更，還應(yīng)按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽的變更管理按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行。原料藥上市后變更方面，已經(jīng)通過(guò)審評(píng)審批的原料藥發(fā)生變更的，參照藥品上市后變更管理。尚未進(jìn)入審評(píng)程序的原料藥發(fā)生變更的，可以通過(guò)登記平臺(tái)更新相關(guān)資料。

允許變更類別調(diào)整

《辦法》對(duì)變更實(shí)施分類管理，變更類別的判定自然是各方關(guān)注。變更類別的判定與技術(shù)指導(dǎo)原則的原則性規(guī)定、持有人對(duì)變更研究程度以及持有人自身對(duì)品種的熟悉程度均密切相關(guān)。整體而言，變更類別判定應(yīng)基于科學(xué)研究。《辦法》明確持有人是變更類別判定的責(zé)任主體。

《辦法》確定了變更管理類別確認(rèn)的一般原則，即變更管理類別在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求的，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。由于變更情形千變?nèi)f化，任何技術(shù)指導(dǎo)原則均無(wú)法面面俱到。因此，《辦法》還指出，變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，持有人可在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上確定變更類別。

持有人仍無(wú)法確定變更管理類別的，可與省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)在20日內(nèi)書面答復(fù)，意見(jiàn)一致的按規(guī)定實(shí)施。對(duì)是否屬于審批類變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見(jiàn)不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。

“對(duì)變更實(shí)施分類管理的本質(zhì)是控制風(fēng)險(xiǎn)，變更分類判定并非絕對(duì)，辦法系統(tǒng)全面，有助于持有人和監(jiān)管部門共同管理風(fēng)險(xiǎn)。”先聲藥業(yè)董事長(zhǎng)任晉生表示。《辦法》指出，持有人可以調(diào)整變更管理類別。從控制風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，持有人降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，應(yīng)與藥品監(jiān)管部門提前進(jìn)行溝通確認(rèn)。意見(jiàn)不一致的不得降低變更管理類別。

充分與實(shí)際銜接

藥品上市后變更一直在進(jìn)行。《辦法》充分考慮新舊制度銜接，明確新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)、再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)。再次發(fā)生變更的，應(yīng)按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入品種檔案。

鑒于實(shí)際操作中，各種變更可能同時(shí)存在。《辦法》在政策解讀問(wèn)答中明確可以合并申報(bào)各種變更，也可以分開(kāi)申報(bào)。

針對(duì)境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)境內(nèi)生產(chǎn)，給予兩年過(guò)渡期，過(guò)渡期內(nèi)持有人可以仍按照原技術(shù)轉(zhuǎn)讓程序提交補(bǔ)充申請(qǐng)，也可按照《辦法》第十條規(guī)定辦理。

考慮到生產(chǎn)實(shí)踐中企業(yè)實(shí)施變更時(shí)間往往晚于變更批準(zhǔn)時(shí)間，《辦法》針對(duì)審批類變更設(shè)置原則上不超過(guò)6個(gè)月的實(shí)施過(guò)渡期，從而便于企業(yè)安排生產(chǎn)計(jì)劃。

需要特別指出的是，考慮到可能存在因持有人對(duì)變更的認(rèn)知差異導(dǎo)致的變更分類管理不當(dāng)現(xiàn)象，《辦法》明確藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的變更研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)模瑧?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請(qǐng)，同時(shí)對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。對(duì)于未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更進(jìn)行備案或者報(bào)告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

記者了解到，無(wú)論是對(duì)變更給予過(guò)渡期政策，還是科學(xué)看待變更、為合理變更松綁，業(yè)界對(duì)新的變更辦法充滿期待，期待合理的變更政策為醫(yī)藥行業(yè)注入新的發(fā)展活力。