“自噬機制”帶來對抗衰老新希望

“自噬”是細胞在逆境中通過消化一些自身多余東西進行自救的一種措施，旨在維持基本生命活動。

2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎解讀

2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予大隅良典，因為他發(fā)現(xiàn)了“自噬機制”。這是一種進化上的保守過程，即真核細胞可以通過輸送雙膜囊泡到溶酶體進行一部分再循環(huán)。與其他細胞退化機制不同，自噬能移除已經(jīng)老化或損壞的蛋白質(zhì)、大分子復(fù)合體和細胞器，留下空間用于參與新的生理過程。此外，自噬還是清除入侵微生物和有毒蛋白聚集體的關(guān)鍵細胞過程，因此在對抗感染、衰老和許多人類疾病中扮演重要角色。

雖然自噬在上世紀60年代已獲得確認，但在接下來的幾十年中，科學(xué)家對其機制和生理意義仍然知之甚少。大隅良典的工作顯著改變了人們對這一重要細胞過程的理解。

1993年，大隅良典發(fā)表了他在酵母15個基因中的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)。隨后，他在酵母和哺乳動物細胞中克隆了這些基因并闡明了編碼蛋白質(zhì)的功能。基于大隅良典的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，自噬在人體生理和疾病中的重要性現(xiàn)在獲得了廣泛認可。

自噬概念誕生后研究進展有限

上世紀中期，研究人員發(fā)現(xiàn)，正常大鼠肝細胞中存在包含退化細胞質(zhì)的膜結(jié)構(gòu)，但其豐度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物質(zhì)之中時會大幅提升。

1963年，在認識到這種結(jié)構(gòu)具有消化細胞內(nèi)部分內(nèi)容物的能力后，克里斯汀·德·迪夫創(chuàng)造了“自噬”這個詞，并在發(fā)表的文章中廣泛討論了這個概念。幾年后，基于電子顯微鏡的觀察結(jié)果，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了哺乳動物細胞中也存在這種自噬現(xiàn)象。

接下來發(fā)現(xiàn)，自噬現(xiàn)象本身處于低水平狀態(tài)，但在各種組織包括腦、腸、腎、肺、肝、前列腺、皮膚和甲狀腺的分化和重塑期間，這種現(xiàn)象加劇。推測認為，自噬可能在饑餓或疾病發(fā)作時有所響應(yīng)。此外，除了單細胞真核生物中存在自噬現(xiàn)象，在阿米巴原蟲、眼蟲、四膜蟲、昆蟲和青蛙等后生動物中也發(fā)現(xiàn)了這種機制。

在隨后的幾十年里，該領(lǐng)域的進展有限。許多跡象表明，自噬可能是一種重要的細胞過程，但其作用機制和規(guī)律并沒有得到很好的理解。自噬過程實際上是短暫的，只存在于與溶酶體融合的大約10-20分鐘內(nèi)，這使得相關(guān)的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)研究非常困難。

直到上世紀90年代初，近30年過去，許多根本性問題仍無法確認：自噬過程是如何啟動的？自噬體是如何形成的？自噬對細胞和有機體的存活有多重要？自噬在人類疾病中扮演什么角色？

酵母中發(fā)現(xiàn)自噬機制

東京大學(xué)副教授大隅良典決定用面包酵母作為模型系統(tǒng)研究自噬。檢驗了酵母細胞中確實存在自噬現(xiàn)象后，他開發(fā)出一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過程的關(guān)鍵基因，他將第一個發(fā)現(xiàn)的突變基因命名為自噬基因1（APG1），隨后報告了一系列真核細胞自噬機制必不可少的基因，命名為APG1-APG15。隨著在酵母和其他物種中鑒定出的新自噬基因，ATG作為基因縮寫命名在此后的學(xué)術(shù)研究中得到統(tǒng)一使用。

在接下來的幾年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能，包括在實驗室證明自噬能參與調(diào)解細胞物質(zhì)合成、降解和重新利用之間的代謝平衡，影響生物生命過程特別是響應(yīng)饑餓等方面的作用。

大隅良典的先驅(qū)性研究激起科學(xué)家對自噬的巨大興趣。該領(lǐng)域已成為生物醫(yī)學(xué)研究的最熱門領(lǐng)域之一，自2000年起相關(guān)出版物的數(shù)量顯著增加。

對健康和疾病影響廣泛

分子的自噬特性提供了理解細胞生理學(xué)過程的新視野，也逐漸成為了解各種生理和病理狀態(tài)的重要途徑。自噬機制失調(diào)直接或間接地與人類疾病有關(guān)，將自噬機制用于治療性干預(yù)手段變成特別有趣的科學(xué)目標。

第一個與重要疾病有關(guān)的自噬作用來自自噬基因Beclin-1，它是BECN1基因的產(chǎn)物，而BECN1基因又是酵母ATG6的同系物，它的突變在很大程度上導(dǎo)致人類患乳腺癌和卵巢癌。這一發(fā)現(xiàn)激起了科學(xué)家對癌癥中自噬作用的極大興趣。

后續(xù)研究表明，一些隱性人類染色體疾病與自噬能力受損有關(guān)，進而導(dǎo)致腦畸形、發(fā)育遲緩、智力障礙、癲癇、運動障礙和神經(jīng)退行性病變等疾病發(fā)生。此外，自噬能消除入侵微生物，是激活免疫應(yīng)答和控制感染性疾病的重要機制。（記者 房琳琳）