“我們在國際上首創(chuàng)了全新的顱內(nèi)注射方式，讓溶瘤病毒療法在治療腦部腫瘤疾病方面更具便利性?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院副院長張宏偉教授在接受科技日報記者采訪時，詳細(xì)解讀了團(tuán)隊與合作者近日在《自然·通訊》上發(fā)表的一項新成果。該研究首次展示了新型溶瘤病毒（Ad-TD-nsIL12）治療兒童彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）的安全性與有效性。

手術(shù)切除、化療、放療被稱為腫瘤治療的“三板斧”，但傳統(tǒng)療法往往伴隨嚴(yán)重副作用，且難以徹底清除腫瘤細(xì)胞。而溶瘤病毒療法則是利用病毒實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)攻擊，抑制腫瘤生長，副作用相對較小。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，溶瘤病毒療法正在成為有望臨床“破繭”的具有顛覆性的新興腫瘤治療策略之一。

可實現(xiàn)多重殺傷且不易耐藥

“顧名思義，溶瘤病毒是一類能夠選擇性感染并破壞腫瘤細(xì)胞的病毒?！睆埡陚ソ忉專瑥木唧w的機制上說，它是免疫治療的一種。因為，它不僅能破壞腫瘤細(xì)胞，還能夠引導(dǎo)身體內(nèi)的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，對腫瘤細(xì)胞展開攻勢。

為什么人們會想到用病毒來攻擊腫瘤細(xì)胞呢？張宏偉說，溶瘤病毒是臨床醫(yī)生在工作實踐中發(fā)現(xiàn)的。有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，有的腫瘤患者在被某些病毒感染后，腫瘤意外地縮小了，因此猜測病毒可能對腫瘤治療有效，并開始進(jìn)行試驗驗證。

現(xiàn)代的溶瘤病毒療法，并非簡單利用野生病毒，而是基于基因工程技術(shù)，對病毒進(jìn)行精心改造和“武裝”，以使其實現(xiàn)“雙重特異性”。

基因改造可以使病毒特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部復(fù)制增殖，而對正常細(xì)胞秋毫無犯。這通常是利用腫瘤細(xì)胞特有的信號通路來實現(xiàn)，如腫瘤細(xì)胞特有的抑癌蛋白信號通路的缺失，讓某些病毒得以在其細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。此外，改造還會賦予病毒產(chǎn)生“溶瘤”效應(yīng)的能力，即導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡，并釋放出大量的腫瘤抗原和新生病毒顆粒，向機體免疫系統(tǒng)“拉響警報”，招募大量免疫細(xì)胞前來圍剿腫瘤細(xì)胞。

“如果病毒沒有經(jīng)過這些改造，不僅會導(dǎo)致身體感染，而且腫瘤細(xì)胞殺滅效果差、成本收益比極低。通過對病毒基因進(jìn)行優(yōu)化改造，豐富病毒基因的功能元件，可以在保留其激發(fā)免疫反應(yīng)能力的同時減少其對身體的危害?！睆埡陚フf。

業(yè)內(nèi)認(rèn)為，溶瘤病毒療法具有多重殺傷機制，不易耐藥。與傳統(tǒng)靶向藥針對單一靶點不同，溶瘤病毒通過直接裂解和激活免疫雙重途徑攻擊腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞很難同時對所有機制產(chǎn)生耐藥，這就降低了治療失效的風(fēng)險。

為病毒基因做“加減法”

此次刊發(fā)論文中用到的溶瘤病毒經(jīng)過了巧妙的設(shè)計。它以人5型腺病毒（Ad5）為基礎(chǔ)進(jìn)行改造，由英國瑪麗女王倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤細(xì)胞與基因治療首席科學(xué)家王堯河教授團(tuán)隊完成。

這是目前最理想的溶瘤病毒之一。王堯河介紹，團(tuán)隊通過大量試驗研究發(fā)現(xiàn)，刪除病毒E1A-CR2基因片段，不僅有利于病毒在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，提高靶向性，而且減少了對正常細(xì)胞的毒性；刪除E1B-19K基因片段，有利于增強病毒殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；而刪除E3-gp19K基因片段，則有利于幫助患者加強腫瘤特異性抗原的呈遞（免疫系統(tǒng)間不同細(xì)胞的信息傳遞），從而增強抗腫瘤效果。3個關(guān)鍵基因片段的刪除可以形象地理解為，去除病毒“匪氣”，提升其“戰(zhàn)斗力”，激活抗腫瘤“信號站”。

更為巧妙的是，團(tuán)隊在設(shè)計時不光為病毒做了“減法”，還做了“加法”。通過引入非分泌性白介素12（IL-12）基因，病毒進(jìn)入體內(nèi)時不僅能使血液中的IL-12保持正常水平，起到促進(jìn)全身免疫系統(tǒng)抗腫瘤的效果，而且還避免了血液中IL-12濃度過高帶來的副作用。

大量細(xì)胞試驗和動物試驗充分印證了基因改造的效果，此次研究開展的臨床試驗進(jìn)一步證實了溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12的安全性。

加速溶瘤病毒臨床轉(zhuǎn)化步伐

在國際上，經(jīng)過改造的溶瘤病毒正在成為對付疑難雜癥的利器。

去年，CG Oncology公司公布的其溶瘤病毒療法3期臨床試驗的關(guān)鍵數(shù)據(jù)顯示，溶瘤病毒單藥治療后，110名患者中有82名患者獲得了完全緩解，即腫瘤完全消失。

Clinicaltrial統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)目前共有超過200項溶瘤病毒相關(guān)臨床試驗，其中有一半來自中國，并且有不少已推進(jìn)到臨床中后期。

今年3月，《自然》雜志刊登了我國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院梁廷波團(tuán)隊針對復(fù)發(fā)難治性肝癌的溶瘤病毒治療成果。該團(tuán)隊設(shè)計開發(fā)了一種攜帶多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，助力患者中位總生存期從原來的9.4個月延長到17.3個月。

如何加速溶瘤病毒療法的臨床轉(zhuǎn)化步伐？張宏偉認(rèn)為，仍需加強基礎(chǔ)研究與臨床研究的協(xié)同合作，并推動兩者的銜接轉(zhuǎn)化；可進(jìn)一步發(fā)揮學(xué)術(shù)協(xié)會的作用，加強生命科學(xué)領(lǐng)域的理論研究者與研究型醫(yī)生的溝通與合作，共同探索包括溶瘤病毒結(jié)構(gòu)設(shè)計優(yōu)化、聯(lián)合療法方案設(shè)計、診療方案優(yōu)化等在內(nèi)的關(guān)鍵路徑，為溶瘤病毒療法走進(jìn)臨床提供堅實的循證研究與數(shù)據(jù)支撐。

未來，張宏偉團(tuán)隊將基于已有的診療效果分別開展溶瘤病毒療法與手術(shù)、放化療、抗體藥物治療等不同方法的聯(lián)合治療驗證。他告訴記者，惡性腫瘤有強異質(zhì)性，需要多靶點“攻擊”，因此沒有一種方法是一勞永逸的，醫(yī)生需要整合多個創(chuàng)新治療手段，在延長患者生存期的同時，保證其有質(zhì)量地生存。