27日的《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，揭示了人類基因組中一類可“跳躍”的DNA片段——被稱為遺傳“寄生蟲”的LINE-1（L1）元件，如何成為破壞癌癥基因組穩(wěn)定性的主要力量?；蚪M的不穩(wěn)定正是癌癥演化的溫床，為惡性細(xì)胞提供了更多生長、適應(yīng)和逃避治療的機(jī)會(huì)。該研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)了對癌癥基因組有全面影響的一個(gè)關(guān)鍵因素。

西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心聯(lián)合多國團(tuán)隊(duì)此次聚焦于腫瘤中異常活躍的L1元件，并采用長讀長測序新技術(shù)，首次完整描繪了這類“跳躍基因”對癌癥基因組結(jié)構(gòu)的全面影響。他們發(fā)現(xiàn)，L1不僅能通過插入突變破壞單個(gè)基因，更能驅(qū)動(dòng)大規(guī)模且具有破壞性的基因組結(jié)構(gòu)重排，例如缺失、易位等。在分析的10個(gè)L1高活性腫瘤中，共觀察到6418次跳躍事件，其中大約每40次跳躍就會(huì)引發(fā)一次大規(guī)模結(jié)構(gòu)改造，這種重排有3/4是傳統(tǒng)短讀長測序技術(shù)難以檢測的。

尤為重要的是，約65%的L1事件發(fā)生在腫瘤演化的早期階段，且大多出現(xiàn)在“全基因組倍增”（癌細(xì)胞復(fù)制整套染色體）這一重要事件之前。這表明L1的活躍是癌癥形成初期基因組重塑的重要促成因素，而非結(jié)果。此外，腫瘤組織中L1啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平較低的現(xiàn)象，也與表觀遺傳變化可能喚醒這些休眠元件的假說相符。

這項(xiàng)由多國機(jī)構(gòu)合作完成的研究，盡管樣本集中于L1活性極高的癌癥類型，但其發(fā)現(xiàn)為理解癌癥基因組不穩(wěn)定的根源提供了新視角。這也強(qiáng)調(diào)了長讀長測序在癌癥研究中的潛在價(jià)值，有望為未來開發(fā)早期干預(yù)策略指明新方向。