我國肺癌發(fā)病率和死亡率均高，每年肺癌新增病例約73萬例，全球每年大約有1/3的新發(fā)肺癌患者來自中國，而其中EGFR基因突變型肺癌最為常見。

生 機

令人欣慰的是，經(jīng)過醫(yī)藥公司和研究機構的不懈努力，針對非小細胞肺癌的治療出現(xiàn)了突破性的變革，先后出現(xiàn)了第一代、第二代肺癌靶向藥，并在歐美國家進入臨床治療，效果顯著。

自2005年第一代肺癌靶向藥吉非替尼進入中國市場，我國非小細胞肺癌治療也進入了靶向治療時代。十余年來，晚期肺癌患者中位生存期增加了2.4倍，從此前的14.1個月延長至33.5個月。

靶向治療無論是在延長生存時間還是提高生活質量上，都給晚期肺癌患者帶來了新的希望。然而，伴隨耐藥性的出現(xiàn)，新的問題隨之而來。

突 變

靶向藥是針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子起作用的，所以只抑制腫瘤生長的一條通路。當一條通路受到抑制時，腫瘤細胞會自尋新的“生路”，選擇其他通路合成自身生長所需要的物質，久而久之可使分子靶向藥物失去作用，從而產生耐藥性。研究顯示，60%的產生獲得性耐藥的患者表皮生長因子受體基因發(fā)生第2個位點突變（T790M），即表皮生長因子受體基因存在2個突變位點。

據(jù)廣東省肺癌研究所所長、中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事長吳一龍教授介紹，非小細胞肺癌患者中有部分患者存在表皮生長因子受體基因突變，稱為EGFR突變，這類患者在接受第一代、第二代EGFR抑制劑類靶向藥物治療之后，在經(jīng)過一個比較長的有效期（多為9~11個月）之后會出現(xiàn)疾病進展，這種情況稱為獲得性耐藥。

腫瘤出現(xiàn)耐藥性，現(xiàn)有的治療則失效。在沒有新一代靶向藥物的情況下，患者只能轉而接受化療。但由于這樣的治療欠缺針對性，患者的無惡化存活期只有約6個月，并且治療副作用大，患者生活質量下降。

轉 機

針對這一部分耐藥患者的治療，醫(yī)學界也一直在努力研究新藥，并成功研發(fā)出針對獲得性耐藥中2/3情形的EGFR-T790M突變,能夠直接抑制耐藥基因癌細胞的新一代靶向藥物。

阿斯利康公司2015年研發(fā)成功一種新藥AZD9291(化學名：奧希替尼)，被稱作“第三代”EGFR抑制劑類，主要用于治療出現(xiàn)T790M突變的晚期非小細胞肺癌。

T790M基因突變最常見于正在服用易瑞沙或特羅凱的患者，患者如果在服用易瑞沙或特羅凱期間發(fā)現(xiàn)T790M基因突變，原來的靶向藥便會無效，腫瘤便會不受控制。奧希替尼便可以解決這個問題，為耐藥患者提供了新的治療方案。

同時，也有部分患者在沒有接受過任何治療的情況下，便發(fā)現(xiàn)有T790M基因突變，AZD9291也可以是其一個治療方案。美國FDA因為這款藥物在臨床研究中的卓越成效以及治療的需要，加快了AZD9291在美國的注冊，并于2015年11月13日批準了奧希替尼的上市。

同濟大學醫(yī)學院腫瘤研究所所長、上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授說，接受第一代、第二代EGFR抑制劑類靶向藥物治療后耐藥的患者和檢測到T790M基因改變的患者，用奧希替尼單藥治療，絕大多數(shù)患者腫瘤小了，客觀緩解率達到60%多。周彩存教授強調60%多是很好的效果，作用達到9~10個月。在境外，例如美國、歐盟、日本，加拿大等國家和地區(qū)，這個藥已經(jīng)上市并廣泛應用。

無疑，針對EGFR抑制劑類靶向藥物出現(xiàn)耐藥的患者，奧希替尼給他們的治療帶來轉機。

無奈的“鋌而走險”

盡管國際上新靶向藥的出現(xiàn)，給肺癌治療帶來新的轉機，但國內相關耐藥患者卻面臨著無藥可用的困境。雖然奧希替尼已在美國、歐盟和日本等國家和地區(qū)上市，但在境內還未獲批上市。無奈之下，一些患者只好“鋌而走險”，通過非正規(guī)途徑購藥。

吳一龍教授講述了他們調研的情況。

廣東省人民醫(yī)院在2014年到2015年對一批患者進行了跟蹤隨訪觀察，并利用一個月的時間追蹤用完靶向藥物患者的疾病治療進展情況。在2014年調查的時候，他們發(fā)現(xiàn)19%的患者因為知道自己耐藥，且已經(jīng)有新的治療手段，會通過各種途徑購買上述新藥的原料藥或者仿制藥。在2015年，醫(yī)院選擇了同一個時間段繼續(xù)調查，自行購買新藥原料藥或仿制藥的比例升到了32%，也就是10個患者中有3人實施“險中求藥”。

然而，這種情況給患者的用藥安全帶來了極大隱患。幾周前，在吳一龍教授的門診一天之內來了2個自行服用原料藥的患者，他們都出現(xiàn)了嚴重的血小板降低副作用。這就是說，患者吃非正規(guī)藥廠生產的原料藥或仿制藥，就是拿自己的命運在賭博。

無獨有偶，周彩存教授的一個患者也有類似的情況。

這位患者先是自行服用非正規(guī)渠道獲得的新藥原料藥，服用一個月，患者病情反而加重了。后來患者托人從香港買到正規(guī)藥服用，病情才有所好轉。周彩存教授強調說，患者從非正規(guī)途徑購買原料藥或仿制藥，由于沒有監(jiān)管，可能出現(xiàn)各種問題，如藥物有效成分、含量究竟怎么樣、有沒有其他的不安全成分在里面，都沒有人知道。患者自行通過非正規(guī)渠道購買的藥物，很多有效成分含量遠遠達不到有效性，80克中可能只有10毫克、20毫克的有效成分，藥品的安全性和有效性完全不能保證。有些患者服藥后病沒有治好，還耽誤了病情，貽害無窮。

但是患者自行購買新藥的原料藥或仿制藥目前尚屬監(jiān)管灰色區(qū)域。另一些患者即便買到正規(guī)的藥物，在經(jīng)濟上也蒙受了巨大的損失。周彩存教授的一個患者到香港購買奧希替尼，一盒藥花費了15萬元人民幣，這個藥在美國的售價是每盒12000美金，15萬元人民幣的價格相當于美國市場價格的2倍。

時間就是生命

目前，精準醫(yī)療開啟了癌癥治療的新時代，在全球范圍內，醫(yī)學界正積極探索和提升精準醫(yī)療能力，并在肺癌治療領域取得了可觀成果，在針對非小細胞肺癌第三代靶向治療藥物的研究上，國際上取得了突破性進展。

為緩解國內肺癌患者對突破性新藥的迫切需求，國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）已經(jīng)將EGFR-TKI藥物納入快速審批通道。周彩存教授表示，他迫切希望這個藥品能夠早日在中國上市。

吳一龍教授也表示，CFDA將EGFR-TKI藥物納入快速審批通道是個好消息，要給CFDA點贊。至于快速審核具體怎么做，他認為，現(xiàn)在快速審批通道在歐美國家已經(jīng)有一套非常成熟的經(jīng)驗，我們應該先借鑒，再根據(jù)自己的具體情況進行調整。吳一龍教授建議，先借鑒歐美國家成熟的經(jīng)驗，做一兩例之后看看有沒有問題，有針對性地調整，找到最佳的方法。

目前，我國非小細胞肺癌患者仍存在巨大的未被滿足的臨床治療需求。針對需求的迫切性，專家呼吁，應進一步加快我國對肺癌創(chuàng)新靶向藥物的審批進程，讓最先進的藥物盡早造福中國肺癌患者。