近日，中國科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院研究員張夏衡團(tuán)隊與合作企業(yè)在《自然》上發(fā)表論文，闡述了他們改造芳香胺的最新研究成果。研究中，他們使用“直接脫氨”新策略，通過廉價試劑將芳香胺中穩(wěn)定的碳—氮鍵替換為功能各異的多種重要化學(xué)鍵，有望規(guī)避傳統(tǒng)工藝潛在的爆炸風(fēng)險與重金屬污染。這讓從1884年沿用至今的芳香胺應(yīng)用工藝迎來了新突破，也為解決抗癌藥成本難題帶來了希望。

該論文從投稿《自然》到正式發(fā)表僅用時不到50天，并獲得審稿人的高度評價。制藥巨頭輝瑞公司高級研發(fā)總監(jiān)斯科特·巴格利在公開審稿意見中稱其為“真正的杰作”。

繞開高風(fēng)險的重氮鹽中間體

在微觀視角下，很多化合物可以看作由無數(shù)“小積木”拼接而成。芳香胺相當(dāng)于其中的“基礎(chǔ)積木”，在抗癌藥物合成等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，但在拼接過程中，需要將芳香胺原有的氨基去除，將其轉(zhuǎn)化成能拼接具備各種功能部件的“功能積木”。

在過去的一個多世紀(jì)里，工業(yè)領(lǐng)域長期沿用一種發(fā)明自140年前的傳統(tǒng)工藝去除芳香胺的氨基：先將芳香胺轉(zhuǎn)化為重氮鹽中間體，再通過銅鹽促進(jìn)等手段去除氨基，引入新官能團(tuán)，開展后續(xù)轉(zhuǎn)化。傳統(tǒng)工藝的關(guān)鍵問題在于，重氮鹽不穩(wěn)定，具有爆炸危險性。此外，傳統(tǒng)工藝還面臨銅消耗大、污染物處理成本高等問題，與當(dāng)前“雙碳”目標(biāo)下的綠色理念不相符。

同時，在抗癌藥生產(chǎn)領(lǐng)域，許多基于芳香胺的抗癌藥中間體的合成路線復(fù)雜，相應(yīng)的設(shè)備成本、原料成本、污染處理成本等，都會影響藥品價格。

為此，尋找一條安全、綠色、簡潔的芳香胺轉(zhuǎn)化路徑，是全球科學(xué)家不斷努力的方向。

經(jīng)過三年潛心攻關(guān)，張夏衡團(tuán)隊創(chuàng)造性地提出“直接脫氨”策略，不用將芳香胺轉(zhuǎn)化成重氮鹽，而是直接對其碳—氮鍵進(jìn)行精準(zhǔn)剪切與替換。

微量副產(chǎn)物是合成關(guān)鍵

記者了解到，該團(tuán)隊主要聚焦綠色藥物合成方法和工藝開發(fā)、活性分子精準(zhǔn)修飾等生物醫(yī)藥前沿領(lǐng)域。此次研究中，就芳香胺類化合物的高效、安全轉(zhuǎn)化工藝優(yōu)化策略，團(tuán)隊與合作企業(yè)前期開展了成百上千次試驗，起初都沒有突破性進(jìn)展。

直到2022年底，團(tuán)隊和企業(yè)一起發(fā)現(xiàn)了N-硝基胺在實驗體系中的存在，但當(dāng)時它的含量極少，被認(rèn)為是實驗中的副產(chǎn)物。

張夏衡說，在和學(xué)生分析、復(fù)盤各項試驗時，他注意到儀器設(shè)備檢測到了微量的目標(biāo)產(chǎn)物。他們進(jìn)一步分析實驗副產(chǎn)物，想獲得更多關(guān)于目標(biāo)產(chǎn)物生成機(jī)制的蛛絲馬跡。后來，團(tuán)隊通過一步步抽絲剝繭，最終發(fā)現(xiàn)了N-硝基胺的作用——它并非單純的副產(chǎn)物，而是能高效介導(dǎo)目標(biāo)產(chǎn)物合成的關(guān)鍵活性中間體。

在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過一年多的驗證優(yōu)化，團(tuán)隊開發(fā)出了一種借助N-硝基胺實現(xiàn)芳香胺直接脫氨的全新方法。他們利用實驗室中常見且價格低廉的試劑，在溫和條件下，利用芳香胺在硝酸介導(dǎo)下原位形成N-硝胺中間體，隨后通過脫除一氧化二氮，使芳香胺中穩(wěn)定的碳—氮鍵斷裂，再原位引入羥基、鹵素、氰基、烷基、芳基等多種功能基團(tuán)。

整個過程無需制備危險中間體，也無需重金屬參與，反應(yīng)條件溫和、操作簡便。為進(jìn)一步提高操作便捷性，團(tuán)隊還開發(fā)了一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略。只需在脫氨反應(yīng)中間體中直接加入相應(yīng)的偶聯(lián)試劑，即可在同一反應(yīng)體系中完成多種交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

“這項成果本可以在100多年前就被發(fā)現(xiàn)的。”張夏衡坦言。早在1893年，N-硝基胺就被科學(xué)家報道過，但并未被深入研究。

新工藝適配多元藥用原料

這項研究有望改變當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的制藥路徑。此次研究中，團(tuán)隊挑選了多個制藥企業(yè)最常用的含氮類中間體，進(jìn)行合成實驗，轉(zhuǎn)換其中的氨基，結(jié)果表明，這一新策略幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結(jié)構(gòu)各異的苯胺衍生物，不受氨基位置限制。

同時，該團(tuán)隊已經(jīng)與若干藥企對接，準(zhǔn)備將新技術(shù)應(yīng)用于相關(guān)藥物中間體的合成。所謂藥物中間體，是藥品從“基礎(chǔ)化工原料”到“最終成品藥”的關(guān)鍵中間產(chǎn)物。根據(jù)《2025年中國定制藥物中間體市場占有率及行業(yè)競爭格局分析報告》，許多現(xiàn)代創(chuàng)新藥物尤其是靶向抗癌藥、抗病毒藥和生物制劑的小分子前體，依賴于含有多個立體異構(gòu)中心的中間體，這對合成工藝中的選擇性控制提出了極高要求。據(jù)合作企業(yè)估算，新技術(shù)有望將某些藥物中間體的生產(chǎn)成本降低40%—50%，并實現(xiàn)規(guī)?；G色生產(chǎn)。

采用這一新策略，團(tuán)隊成功實現(xiàn)目標(biāo)藥物中間體公斤級連續(xù)合成，這意味著相關(guān)技術(shù)已完成中試驗證。張夏衡說：“一個普通藥廠的工人，看了我們的配方就能操作?！?/p>

張夏衡指出，目前團(tuán)隊只是完成了初步的理論研究和實驗室規(guī)模驗證。這項策略的應(yīng)用潛力和放大反應(yīng)的安全性測試，還需要更多工業(yè)界專家進(jìn)一步研究和推廣，其長期積累和驗證的時間維度可能需要跨越幾年、甚至幾十年。（記者 江 耘 通訊員 薛雅文）