【科技創(chuàng)新世界潮】

去年以來(lái)，一場(chǎng)圍繞動(dòng)物試驗(yàn)的政策轉(zhuǎn)向在多國(guó)同步展開(kāi)。

英國(guó)政府在2025年11月提出分階段淘汰部分動(dòng)物試驗(yàn)，今年將取消皮膚刺激性動(dòng)物測(cè)試，并計(jì)劃到2030年大幅削減犬類(lèi)相關(guān)研究，長(zhǎng)期愿景是在除“極特殊情況”外不再使用動(dòng)物。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）宣布將在3—5年內(nèi)讓動(dòng)物試驗(yàn)在藥物安全評(píng)估中成為“例外而非常規(guī)”，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）表示將減少對(duì)專門(mén)依賴動(dòng)物模型研究的資助。歐盟也計(jì)劃發(fā)布化學(xué)品安全評(píng)估“去動(dòng)物化”路線圖。

推動(dòng)這場(chǎng)變革的力量，一方面來(lái)自倫理與動(dòng)物福利訴求，另一方面則源于替代技術(shù)的迅速成熟。據(jù)英國(guó)《自然》網(wǎng)站近日?qǐng)?bào)道，一類(lèi)被稱為“新方法學(xué)”（NAM）的技術(shù)體系，正試圖為醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)研究提供新的“底座”。

三種替代技術(shù)各顯其能

所謂NAM，涵蓋芯片器官、類(lèi)器官以及計(jì)算模型。支持者認(rèn)為，NAM在模擬人體生物學(xué)特征、預(yù)測(cè)新藥安全性和有效性方面，可能優(yōu)于動(dòng)物模型。芯片器官和類(lèi)器官通常由人類(lèi)細(xì)胞構(gòu)建，計(jì)算模型也可基于人類(lèi)數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)。

例如，美國(guó)哈佛大學(xué)懷斯生物啟發(fā)工程研究所開(kāi)發(fā)的“肝臟芯片”，將人類(lèi)肝細(xì)胞置于微型流體通道中，模擬血液流動(dòng)環(huán)境，用于檢測(cè)藥物是否可能引發(fā)肝損傷。相關(guān)研究顯示，這種芯片對(duì)已知肝毒性化合物的識(shí)別準(zhǔn)確率可達(dá)87%，還成功識(shí)別出多種在動(dòng)物試驗(yàn)中“過(guò)關(guān)”、卻在臨床階段暴露風(fēng)險(xiǎn)的藥物。2024年，該技術(shù)被納入FDA的創(chuàng)新工具試點(diǎn)項(xiàng)目，未來(lái)有望作為部分毒性測(cè)試的替代選項(xiàng)。

類(lèi)器官則是另一條重要路線。研究人員利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）培養(yǎng)出三維微型“器官”，用于模擬疾病進(jìn)程和藥物反應(yīng)。美國(guó)斯坦福大學(xué)團(tuán)隊(duì)提出“培養(yǎng)皿里的臨床試驗(yàn)”理念，即從不同患者體內(nèi)獲取iPSC，將其培養(yǎng)為細(xì)胞或類(lèi)器官，再測(cè)試候選藥物是否能改善這些“患病模型”的功能。在2020年一項(xiàng)心力衰竭研究中，這一方法鎖定了對(duì)特定基因突變患者有效的候選藥物。其意義在于，有望在進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)甚至人體試驗(yàn)前，就篩掉無(wú)效或有害方案。

第三類(lèi)替代方法是計(jì)算模型和人工智能（AI），即通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬藥物行為。2023年，F(xiàn)DA國(guó)家毒理研究中心開(kāi)發(fā)出生成式模型“AnimalGAN”，利用既有動(dòng)物數(shù)據(jù)生成“虛擬大鼠”，預(yù)測(cè)藥物毒性表現(xiàn)。在模擬試驗(yàn)中，該模型成功對(duì)結(jié)構(gòu)相似藥物的肝毒性進(jìn)行了排序。這類(lèi)工具的目標(biāo)，并非簡(jiǎn)單復(fù)制動(dòng)物試驗(yàn)，而是用數(shù)據(jù)重建毒理學(xué)評(píng)估邏輯。

替代方法的應(yīng)用規(guī)模正在擴(kuò)大。統(tǒng)計(jì)顯示，2006年至2022年間，僅使用NAM的生物醫(yī)學(xué)論文數(shù)量從約2.5萬(wàn)篇增長(zhǎng)至10萬(wàn)篇。制藥企業(yè)也開(kāi)始將類(lèi)器官與芯片系統(tǒng)納入研發(fā)流程，以期提升臨床成功率。

動(dòng)物模型在現(xiàn)實(shí)中面臨困境

替代方法之所以受到關(guān)注，與動(dòng)物模型的現(xiàn)實(shí)困境密切相關(guān)。

在藥物研發(fā)中，大量候選藥物在動(dòng)物試驗(yàn)階段表現(xiàn)良好，卻在人體臨床試驗(yàn)中失敗。數(shù)據(jù)顯示，約86%的候選藥物最終未能通過(guò)臨床驗(yàn)證。以敗血癥為例，研究人員在嚙齒動(dòng)物模型中開(kāi)發(fā)出100多種前景良好的療法，但幾乎全部在人體試驗(yàn)中失敗。原因之一在于，人類(lèi)與嚙齒動(dòng)物免疫系統(tǒng)存在明顯差異，而試驗(yàn)小鼠通?；蚋叨纫恢?、生活環(huán)境單一，難以模擬真實(shí)人群的復(fù)雜性。此外，動(dòng)物試驗(yàn)本身成本高昂、周期漫長(zhǎng)，某些研究還涉及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，引發(fā)倫理爭(zhēng)議。

正因如此，英國(guó)2025年在新政策中將動(dòng)物試驗(yàn)劃分為三類(lèi)：一類(lèi)是可快速替代的，如今年即將取消的皮膚刺激性測(cè)試，改用計(jì)算、細(xì)胞或化學(xué)方法；第二類(lèi)是需逐步削減的，如部分藥代動(dòng)力學(xué)研究，即分析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程；第三類(lèi)目前僅包含一個(gè)例子，即用于環(huán)境檢測(cè)中內(nèi)分泌干擾物測(cè)試的魚(yú)類(lèi)試驗(yàn)，其目標(biāo)是在2035年前開(kāi)發(fā)替代方法。

FDA也發(fā)布路線圖，計(jì)劃減少、優(yōu)化并替代藥物測(cè)試中的動(dòng)物試驗(yàn)，初期重點(diǎn)放在單克隆抗體測(cè)試上，因?yàn)閯?dòng)物研究既昂貴又難以預(yù)測(cè)人體反應(yīng)。NIH則宣布，將不再資助“專門(mén)聚焦動(dòng)物模型”的研究項(xiàng)目，以鼓勵(lì)更多采用NAM。

然而，替代方法并非“萬(wàn)能鑰匙”。有研究人員認(rèn)為，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，一些動(dòng)物研究仍不可或缺，如具有復(fù)雜血管與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的完整器官、相互作用的內(nèi)分泌與生殖系統(tǒng)或組織衰老等生物過(guò)程，目前難以在類(lèi)器官或芯片器官中重現(xiàn)。

替代方法“上線”需保持謹(jǐn)慎

《自然》雜志指出，真正決定NAM命運(yùn)的，并非技術(shù)概念，而是“驗(yàn)證”。

任何模型若想用于藥品或化學(xué)品審批，必須向國(guó)家或國(guó)際驗(yàn)證機(jī)構(gòu)提交充分?jǐn)?shù)據(jù)，證明其準(zhǔn)確、可重復(fù)、可推廣。不同方法的驗(yàn)證路徑差異巨大，往往耗時(shí)多年、成本高昂。因此，為加快進(jìn)程，英國(guó)計(jì)劃建立替代方法驗(yàn)證中心，NIH也投入數(shù)千萬(wàn)美元用于標(biāo)準(zhǔn)化類(lèi)器官模型開(kāi)發(fā)。

但在監(jiān)管與科研一線，謹(jǐn)慎情緒依然存在。一些研究者擔(dān)心，政策口號(hào)可能讓公眾誤以為替代技術(shù)已全面成熟。事實(shí)上，藥物臨床失敗的原因并不只在于動(dòng)物模型局限，還包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷、樣本量不足等問(wèn)題，這些同樣可能出現(xiàn)在NAM研究中。

目前，多數(shù)科學(xué)家傾向于“分階段推進(jìn)”，也就是在已有成熟替代方案的領(lǐng)域迅速淘汰動(dòng)物試驗(yàn)，在其他領(lǐng)域逐步減少，并持續(xù)投資基礎(chǔ)研究。未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，動(dòng)物試驗(yàn)或許不會(huì)完全消失，但其“默認(rèn)地位”正在動(dòng)搖。

從倫理壓力到技術(shù)進(jìn)步，從政策承諾到監(jiān)管博弈，這場(chǎng)轉(zhuǎn)型遠(yuǎn)非簡(jiǎn)單的“取代”故事，而是一場(chǎng)關(guān)于科學(xué)可靠性與人類(lèi)責(zé)任的再平衡。當(dāng)替代方法被要求承擔(dān)與動(dòng)物模型同樣的嚴(yán)謹(jǐn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，真正的挑戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始。