嗎丁啉是否足夠安全，還能繼續用嗎？

　　“消化不良，找嗎丁啉幫忙”，這是促進胃腸動力藥物嗎丁啉在電視上活躍多年的廣告語。然而這款家喻戶曉的明星藥，最近卻遭遇了一場圍剿風波。近日，一篇題為《這個藥在美國是非法藥物，中國人居然把它當成常備藥》的文章在朋友圈刷屏，文章指出，多潘立酮這種胃腸促動藥，在國內被不少患者當做助消化藥長期使用，在國外卻多次被警示甚至建議限制使用，其中西安楊森生產的嗎丁啉（商品名）是其中最著名的代表。這款進入中國已經27年的嗎丁啉甚至被描述為“口服一次就可能死人”。嗎丁啉果真如此危險嗎？消化不良還能用多潘立酮這類藥嗎？

　　國際上安全警告不斷

　　今年66歲的李先生患有慢性胃病，胃脹、噯氣是三天兩頭就會出現的老問題。為此，李先生也是嗎丁啉的“重度愛好者”，只要腸胃不舒服，他就喜歡自己去藥店買一盒吃，自我感覺緩解癥狀的效果也不錯。李先生還喜歡把這個藥推薦給家人和朋友，“廣告都說了，恢復胃動力，找嗎丁啉幫忙嘛”。近日，朋友圈里熱轉的有關嗎丁啉的文章，讓李先生陷入了糾結之中：吃了這么多年的藥，竟有導致心臟驟停和猝死的風險？以后還能繼續吃嗎？

　　嗎丁啉的藥品通用名是“多潘立酮”。從藥理學上來說，多潘立酮是一種外周性多巴胺受體的拮抗劑，在胃腸由于功能性消化不良的情況下，通過受體的拮抗，加速上消化道包括食道的蠕動，加快排空速度，被用于治療腹脹、噯氣、早飽、惡心、嘔吐等跟胃動力障礙有關的癥狀。

　　多潘立酮及相關藥物目前在國內有30多家藥企在生產，西安楊森制藥有限公司生產的嗎丁啉最早進入國內，1989年已在中國上市，并因為成功的廣告宣傳而深入人心。

　　有報道顯示，在2015年度中國非處方藥的化學藥綜合排名，嗎丁啉在消化類藥品中排名第二。西安楊森在回應媒體時也表示，“嗎丁啉在全球擁有超過37年的安全性（藥物警戒）數據，全世界約有超過14億人次使用過嗎丁啉。”

　　歷史如此悠久的一款老牌藥，近日卻陷入了四面楚歌的境地。網絡多篇文章列出以嗎丁啉為代表的多潘立酮多宗“罪”：包括在美國是“非法藥物”，被FDA拒之門外；被歐盟多次警示存在導致心律失常等風險，并縮窄了適應癥，只被允許用于緩解惡心和嘔吐等。另有文章認為，嗎丁啉的安全風險不僅存在于有心臟病史的患者，有的患者“口服一次就可能死人”。

　　這并非嗎丁啉第一次被輿論“圍剿”。2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風險評估委員會（PRAC）完成了對含多潘立酮藥物的一項評估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內變更其使用適應癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀、在兒童使用中限制劑量并根據體重謹慎調整劑量，不再用于治療其他適應癥，例如脹氣或燒心。隨后，國內多家媒體對嗎丁啉作為主治“消化不良”的非處方藥物的爭議做了報道。

　　而有關多潘立酮的安全風險提示則更早。1985年，上市6年的多潘立酮的安全性問題就被提出來過，歐洲藥品管理局經過歷時1年的評估后，撤銷了嗎丁啉的注射劑，保留了口服制劑。

　　南方日報記者從國家食藥監總局官方網站上檢索也發現，從2007年開始，國家食藥監總局的藥物警戒快訊，曾先后4次轉發國際上關于多潘立酮的風險性信息。不過，并無針對多潘立酮的藥品不良反應通報。

　　國內外服用劑量不同

　　和相對密集的國際藥物警訊相比，國內消化科醫生對多潘立酮片的安全性認知卻稍有不同。

　　“關于嗎丁啉，最近我們消化科的醫生也在關注這個事。但作為一名從醫30年的消化科醫生，我還沒在臨床遇到因吃了嗎丁啉而導致嚴重心臟不良反應的案例。”廣州市第一人民醫院副院長、消化內科聶玉強教授指出，嗎丁啉引起心臟不良反應的報道確實有，但發生幾率非常低，在一些案例中，也很難百分百把引起不良反應的原因歸罪于它。“據我所知，這類藥物臨床消化醫生用得不少。”

　　聶玉強教授介紹，在改革開放初期，國內市場上治療胃腸動力紊亂的藥物不多，嗎丁啉上市后迎合了這一需要，老百姓對這個藥也比較認可，其中不乏存在一些“安慰劑”效應的可能。“在功能性胃腸病當中，有些屬于心理精神疾病，臨床醫生對此認識不足時，開出一些促進胃腸動力的藥，對患者來說，相當于安慰劑的效應。”

　　第四軍醫大學第一附屬醫院消化內科主任、西京消化病醫院常務副院長吳開春教授也持類似的看法。他認為，作為一個用了這么多年、臨床使用量這么大的藥品，是否如媒體報道有這么大的安全性問題，需要慎重對待。“首先，嗎丁啉在不同人群中可能有不同的反應。其次，歐美人群中的消化不良發病比較少，相對于東方人來說對這個藥物的需求量沒那么大，停用的影響不同。”作為消化內科資深醫生，吳開春教授也表示，他尚未在臨床發現嗎丁啉不良反應的案例。

　　為何在歐洲，多潘立酮被多次警示風險，而使用這類藥物近30年的中國，關于多潘立酮的不良反應如此之少呢？

　　多名消化內科醫生提到了使用劑量的問題。

　　聶玉強教授認為，這跟歐洲地區推薦使用的劑量比較大有關。“中國人群多潘立酮的使用劑量低，通常是一次10毫克，一天三次，而歐洲有時一次就用30毫克。”吳開春教授也認為，從推薦劑量來看，中國人服用的嗎丁啉劑量比較低，不像歐美國家推薦的那么高。

　　西安楊森非處方藥事業部醫學事務和醫學教育高級總監李青博士接受南方日報采訪時介紹，歐盟2014年對多潘立酮片的安全性和有效性做了一個再評估，根據流行病學的研究，發現多潘立酮的心臟風險增加主要在日服用劑量大于30毫克和年齡大于60歲這兩個人群，因此建議縮短多潘立酮片的治療療程，降低使用劑量。“多潘立酮是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一次吃兩片，一天4次，日服用劑量達到80毫克，而中國的推薦劑量是每次一片，一天3次，日服用劑量只有30毫克。從中國醫生處方的數據顯示，也是一天30毫克，療程在1-2周。從用藥習慣來說，歐洲和中國有明顯差異。”

　　我國不良反應低是因為報告失靈？

　　然而也有聲音認為，以嗎丁啉為代表的多潘立酮在中國不良反應率低，跟中國藥物不良反應監測體系不完善有關。

　　2016年7月，國家食藥監總局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告（2015年）》顯示，2015年，全國不良反應報告139.8萬份，較2014年增長5.3%。跟歐美國家絕大多數的藥品不良反應來源于制藥企業不同，我國八成以上的不良反應，仍以醫療機構報告為主，藥品生產企業報告只占1.4%，經營企業報告占16%，個人及其他來源的報告只占0.4%。

　　對此，李青認為，藥物不良反應監測系統在我國正在進一步完善中，作為合資企業，西安楊森有一套成熟的藥物警戒系統，這個系統和公司全球聯網，中國和中國之外地區的所有不良反應都會匯集到中心信息庫。“這些不良反應報告來自醫生的報告、關愛熱線以及專人團隊定期的文獻檢索等等渠道”。李青指出，從數據來看，中國關于嗎丁啉不良反應的報告率和中國以外的地區報告率保持一致，均屬于“非常罕見”級別。這也意味著，每1萬次治療療程中出現不良反應的比例小于1次。而“嚴重不良反應”事件的報告率，中國要低于中國以外的地區，“原因可能跟服用劑量、療程和醫生處方習慣等有關”。

　　李青認為，中國最近十年來的不良反應報告率已經有了大幅度提升。基于單位消耗嗎丁啉量所計算出的不良反應報告率看，中國和國外地區也是具備可比性的。

　　不過，對于西安楊森收集到的國內嗎丁啉不良反應具體數據，李青以未獲公司授權為由，未肯透露。

　　屬非處方藥但也最好遵醫囑

　　對于像李先生這樣的病患，是否應該停止服用嗎丁啉？聶玉強教授認為，把嗎丁啉直接跟“猝死”掛鉤太過夸張，“該藥物現在只有口服制劑和兒童用的懸混制劑，臨床醫生認為，按照說明書使用，還是沒有問題的。”

　　聶玉強教授指出，是藥三分毒，藥物均存在各種各樣的副作用。作為經過嚴格審核才能上市的藥物，引起的不良反應都是可控的。如果出現致命的不良反應，往往會被監管部門要求退市，比如西沙比利事件。“藥物的使用，要權衡獲益和風險。”專家指出，目前國外對多潘立酮的警告主要是針對心臟的風險，有心臟疾病的患者和老年患者要引起注意。

　　“市民需要注意的是，不要以為嗎丁啉是非處方藥，就可以隨意使用，自行購買時一定不要超過規定劑量使用，按照說明書指示，有心臟病的人群也不要用。同時服用其他藥物時，要注意避免藥物之間相互影響的風險，如果把握不好，最好咨詢醫生或藥師后再服用。”聶玉強教授強調。

　　吳開春教授認為，嗎丁啉這類藥物還能不能繼續用，是否需要像歐美國家一樣限制使用、禁用或轉為處方藥加強監管，建議相關部門可以開展這方面的研究。“既然是用了這么長時間，而且市場占有量這么大的藥，完全可以由多家大型醫院聯合起來去做一些回溯性的調查，尋找關于藥品安全性確切的證據和數據。”

　　李青透露，關于嗎丁啉藥品的安全性，CFDA也在要求西安楊森在中國人群中做流行病學研究和QT（心電是否異常的一項指標）研究。目前這兩個研究已經在開展之中。流行病學研究由企業跟南北兩家大型醫院消化科合作，在電子病歷數據庫中做回溯性研究，進一步確認嗎丁啉在中國人群中用藥的安全性。另一項是關于中國人群中的QT研究。與國內一家大型醫院專門做臨床藥理研究的基地合作，目的是評估多潘立酮在中國人群中對心臟的安全性。

　　希望到時候，嗎丁啉是否足夠安全，有一個更明確的定論。

　　相關資料

　　CFDA四次發布多潘立酮藥物警訊

　　◎2007年，加拿大報道與多潘立酮相關的心律失常。資料顯示，自1985年1月1日至2006年8月15日，加拿大衛生部共收到國內9例與多潘立酮相關的心律失常報告。不過，這份報告指出，報告的大多數病例都并用了其他藥品或伴有其他病史，因此，很難確定這些報告的因果關系。

　　◎2012年3月，加拿大衛生部再次警告馬來酸多潘立酮與嚴重室性心律失常和心源性猝死風險相關。這份報告指出，研究發現每日用藥劑量超過30mg的患者和年齡大于60歲的患者，口服多潘立酮發生心源性猝死的危險性較高。

　　◎2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風險評估委員會（PRAC）完成了對含多潘立酮藥物的一項評估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內變更其使用適應癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了治療脹氣、不適和燒心等癥狀的適應癥。并認為減少推薦劑量和降低使用療程是多潘立酮風險最小化的關鍵措施。

　　◎2015年1月，加拿大衛生部發布通告，稱在加拿大銷售歷史有30年的多潘立酮，會小幅增加嚴重室性心律失常或心源性猝死的風險。以下人群中觀察到的風險加大：60歲以上老年人；每日使用劑量超過30mg；存在QT間期延長危險因素，包括合并使用可延長QT間期的藥物或CYP 3A4抑制劑。使用多潘立酮時，應采用最低有效劑量，建議每日劑量不超過30mg，療程越短越好。

　　獨家專訪

　　西安楊森接受南方日報專訪——

　　嗎丁啉暫不會轉為處方藥

　　嗎丁啉近日陷入多家媒體的“圍剿”，安全性引發爭議。8月13日，西安楊森制藥有限公司非處方藥醫學事務和醫學教育高級總監李青博士在廣州接受南方日報記者的專訪，就嗎丁啉事件中的爭議，作出回應。

　　南方日報（以下簡稱“南日”）：對于近期網上對嗎丁啉的“討伐”，西安楊森如何看待？

　　李青（以下簡稱“李”）：首先需要澄清的是，多潘立酮最早并非在美國誕生，而是在楊森的發源地比利時研發成功，并于1978年在比利時首先注冊上市。在美國，出于商業策略原因考慮，公司從未向FDA申請注冊，也就不存在被FDA多次拒絕上市的說法。

　　南日：為何嗎丁啉在歐美國家遭到多次風險警戒？

　　李：歐盟2014年對多潘立酮的安全性和有效性做了一個再評估，根據流行病學的研究，發現多潘立酮的心臟風險增加主要在日服用劑量大于30毫升和年齡大于60歲這兩個人群，因此建議縮短多潘立酮片的治療療程，降低使用劑量。多潘立酮片是10毫克一片，歐洲以前的服用劑量是一天80毫克，一次吃兩片，一天4次，而中國的推薦劑量是一天30毫克，每次一片，一天3次。從中國醫生處方的數據顯示，也是一天30毫克，療程在1-2周。從用藥習慣來說，歐洲和中國有明顯差異。

　　南日：歐盟要求變更多潘立酮使用適應癥，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了脹氣或燒心的適應癥，為何國內不做同樣的更改？

　　李：歐洲縮窄多潘立酮適應癥，是因為歐洲國家將消化不良定位為慢性病，用藥需要持續一個月以上，與多潘立酮縮短療程的建議沖突，因此取消了這一部分適應癥。中國消化不良治療指南要求多潘立酮服藥時長是2-4周，劑量是一天30毫克。從醫生具體處方分析，醫生一般也是開1-2周的藥，跟指南一致。中國多潘立酮治療符合低劑量短療程的特點。

　　南日：最近有微信文章認為，嗎丁啉“口服一次也可能死人”，沒有心臟病史的患者服用同樣存在風險，并列舉了國內相關研究，你們對此有何回應？

　　李：針對微信公號“藥評中心”發表的《嗎丁啉口服一次就可能死人，廠商為何避而不談》一文，我們對文章涉及的所有研究和案例做了搜集分析，認為上述結論沒有理論及數據支持。如文章提及的僅有的1例死亡案例，其實是來自一篇國外文章，發表于1982年Lancet雜志，報告了一癌癥患者因化療導致的惡心嘔吐接受大劑量（200mg）多潘立酮靜脈給藥治療后，因室性纖顫死亡。

　　南日：西安楊森在嗎丁啉事件中，是否存在不作為？

　　李：西安楊森一直密切關注對多潘立酮安全性的各項研究，跟國家食藥監總局（CFDA）也保持密切溝通。在2008年、2011年、2012年、2014年，嗎丁啉已經四次更新修訂說明書。關于可能引起心臟不良反應的信息，在2012年已經更新。

　　南日：有建議認為，嗎丁啉應轉為處方藥監管，是否有這種可能？

　　李：這個問題我們也跟藥品監管部門有過交流。目前認為按照嗎丁啉說明書推薦的劑量和療程使用，安全性和獲益良好，符合OTC藥品的標準，應該還會繼續保持這個狀態。

　　南日：在嗎丁啉藥物使用方面，能否給公眾一些最新的提醒和建議？

　　李：首先，公眾不必焦慮，中國人群常規的用法和用量，與歐洲安全性評估后的建議是一致的。但任何藥品，即使是OTC藥品，也都需要嚴格按照說明書使用。（記者 嚴慧芳）